神奇病毒，治愈恶性癌症真的不是梦

2015年3月，从菠萝的博士母校——美国杜克大学传出了惊人消息！一批脑瘤(神经胶质瘤)晚期病人在手术、化疗、放疗都失败了以后，癌症复发，几乎被判"死刑"，多只能活几个月。无奈之下，死马当活马医，他们加入了一种新型病毒疗法的早期临床试验。结果一鸣惊人，位接受这个治疗的女孩已经活了超过三年，而且体内癌细胞已经接近消失。

她，可能被治愈了！

杜克脑瘤中心主任Henry Friedman说："毫无疑问，这是我从事脑瘤研究34年以来，看到的有希望治愈神经胶质瘤的疗法！"

要知道，杜克医院是世界好脑瘤治疗中心之一，有名的前美国参议员肯尼迪得脑瘤后，调查了全美所有医院，后选择了来杜克进行治疗，实力可见一斑。Friedman说出这样的话，证明了这个疗法效果有多么惊人。这个病毒疗法是真正意义上的"脑洞大开"！简单来说，天给病人做手术，往脑瘤里插入一根空心的管子，然后第二天把特制的病毒通过管子直接慢慢滴进去。病人只需要接受一次治疗，打病毒时无需麻醉，无需化疗，也无需放疗。美国CBS电视台近专门做了长达一个小时的纪录片讲这个故事，题目就叫做：Killing Cancer(杀死癌症)。节目播出后，杜克医院和主治医生的电话被打爆了，全美国乃至全世界的大量脑瘤病人都想加入这个临床试验。

为什么这个脑洞大开的"病毒疗法"如此令人激动？它背后究竟是什么科学原理？别着急，菠萝给你一一道来。

脑瘤药物研发之痛神经胶质瘤是常见脑瘤，也是恶性的肿瘤之一。已有的治疗办法，无论是手术，放疗，化疗，还是靶向药物，对这个疾病效果都很好有限，多数病人从被诊断到去世仅仅是区区的12-14个月，极少有病人能存活超过5年。抗癌药物对脑瘤普遍效果不好，有一个很好重要的原因是绝大多数药物通过不了"血脑屏障"(Blood Brain Barrier)。血脑屏障是大脑的防火墙，它的主要功能是防止血液中乱七八糟的物质进入大脑，保障大脑处在安全的微环境中。

听起来是很好不错的功能，但这个特性对开发针对大脑的药物来说简直是噩梦，因为多数药过不了血脑屏障，所以接近没用。因此，对原发性脑瘤或者脑转移的肿瘤，目前有效的药物很好少。而且，科学家对血脑屏障的了解还很少，接近无法预测哪些药能穿过，哪些药无法穿过，考虑到开发抗癌新药成本极高，药厂大多时候就直接放弃了一些药物在脑瘤中的试验。

疯狂执着的科学家对脑瘤没有好的药物咋办？只能独辟蹊径了。杜克大学医学院的神经外科系教授Matthias Gromeier决定试试溶瘤病毒。溶瘤病毒是指一大类能选择性裂解癌细胞的病毒，它一方面能直接感染并杀死癌细胞，另一方面还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。(菠萝在书中另一篇文章里介绍了其背景和机理的文章)。但Gromeier教授有点疯狂，因为他决定用的是：脊髓灰质炎病毒！这玩意儿是啥？是导致小儿麻痹症的元凶。人类从1950年开始就拼了命想把它从地球上消灭，现在居然有人想故意打到病人身上？(没听说过这个病？往下看！)

世界上不少人做溶瘤病毒，但绝大多数都在用比较安全，本身不致病的病毒，比如腺病毒。Gromeier决定不走寻常路，以毒攻毒，用凶狠的病毒去攻击恶性的肿瘤！Gromeier当然不是疯子，他选择使用脊髓灰质炎病毒攻击脑瘤，有个重要原因，那就是该病毒天生就喜欢感染中枢神经细胞。

小儿麻痹症是什么？就是脊髓灰质炎病毒侵入运动神经细胞后大量繁殖，神经被破坏后，导致人体肌肉萎缩，乃至瘫痪。脑瘤作为神经系统的癌症，正是脊髓灰质炎病毒喜欢的"小鲜肉"。

当然，脊髓灰质炎病毒是不能直接给病人用的，因为它会破坏正常神经细胞，没人愿意被治好了脑瘤，然后，瘫痪了。于是，Gromeier花了一些时间来研究如何让脊髓灰质炎病毒只感染并破坏癌细胞，而不影响正常细胞。说起来容易，这个"一些时间"是多久呢？15年！这里必须要给他手动点赞：科学家精神，耐得住寂寞，厚积而薄发！

科学上来讲，他对这个病毒主要干了两件事儿：步，他去掉了脊髓灰质炎病毒中关键的控制病毒复制的基因，这样病毒就失活了，安全倒是安全，但这样的病毒也无法杀死癌细胞，咋办？第二步，他又机智地往这个安全的病毒里面转入了一个"鼻病毒"的基因元件。"鼻病毒"是造成一般感冒的常见病毒，危险性小，它的这个元件有个的特点就是在癌细胞里面活性很高，正常细胞活性很低。所以引入到失活的脊髓灰质炎病毒后，就做出了一个不影响正常细胞，只喜欢在癌细胞里繁殖，并杀死肿瘤细胞的"杂交溶瘤病毒" 。

没看懂？我来打个比方。从前有一只老虎(脊髓灰质炎病毒)，我们想派它去鸡窝(正常细胞)里面抓搞破坏的老鼠(癌细胞)。放只野生老虎进鸡窝结果可想而知，老鼠没抓到鸡已经没了。于是步，我们先去掉老虎的大脑，把它搞成"无公害老虎"，它不吃鸡，但也没法抓老鼠，咋办呢？第二步，我们把猫的脑袋移植到这个"无公害老虎"身上，于是，一头长相凶猛，爪子犀利，但一心只想吃老鼠的杂交动物就出现了！来之不易的结果现在看来，制造这个"猫科杂交动物"是很好英明神武的，因为它在脑瘤里面效果惊人。

但事实上，使用脊髓灰质炎病毒这个决定让Gromeier教授付出了巨大的代价，因为几乎所有人都认为这个东西太危险，不靠谱。从他开始做这个病毒，到我们现在看到结果，他一共花了25年！在这些年中，他申请不到太多研究经费，发不了太惊人的文章，在杜克大学也只是带着很小的团队在很小的实验室里面默默地做。我在杜克读书的时候甚至都没听说过这个人。(当然，很快全世界都会知道他了)。

说回这个病毒疗法的故事，Gromeier教授把"杂交病毒"做好了，没想到又遭遇了更严苛的挑战。当他想把这个病毒推向临床，在病人身上测试的时候，由于这玩意儿太新颖，且深知脊髓灰质炎病毒的利害，FDA很好担心它的安全性，所以无情拒绝了他的申请。FDA站在大众健康角度，这个担心并不多余，为了说服FDA，Gromeier教授被迫做了长达7年的动物安全试验！整整7年！小鼠、大鼠、猴子……终各种动物结果都证明这个杂交病毒是有效且安全的。2011年，FDA终于开了绿灯，允许这个病毒进入"严重，其它治疗都有效没希望"的脑瘤病人体内进行测试。在合适的时间，合适的地点，Stephanie Lipscomb的脑瘤复发了，无药可治，只有20岁的她不愿意放弃，成为了个吃螃蟹的人，结果，她成了幸运的人。

如果说去年的CAR-T让整个血液癌症领域为之一振，那今年的这个杂交溶瘤病毒可能会让某些实体瘤领域为之疯狂，据说杜克大学各个肿瘤科医生都在找Gromeier，想拿这个病毒到自己擅长的癌症上去尝试，菠萝个人估计下一步应该会到胰腺癌等难治疗的癌症类型里面尝试。

病毒疗法的风险。菠萝个人很好看好溶瘤病毒这类治疗方式，但作为科研工作者，还是有责任和义务告诉大家这个新型疗法背后存在的风险和应该谨慎的地方。

个体差异：对不同人疗效可能会很不同。过去3年间，一共有22位脑瘤病人接受了这个病毒治疗，虽然有Stephanie 这样疗效惊人的例子，但也有11位已经去世。CBS的纪录片中也真实展现了一位治疗无效而去世病人。因此，现在还无法判断到底有多少脑瘤病人能被"治愈"，或者至少从中获益。

剂量控制：这个病毒的风险在于剂量控制。太少病毒可能没用，太多病毒会引起太强的免疫反应，很好危险。由于该病毒激活免疫系统实在太有效，过量病毒会在大脑中形成不可控的严重炎症反应，甚至直接导致病人死亡。存活的11位病人很多都是低剂量组，而去世的11位病人很多都是高剂量组。

免疫清除：病毒疗法基本是一锤子买卖，只能治一次，无法重复给药。原因是病毒次进入体内后，会被免疫系统识别并记住，下次再注射同样病毒的话，身体免疫系统很快就会清除病毒，这是身体防止重复感染的保护机制，也是疫苗工作的原理。因此，如果病毒疗法次效果不佳，一般无法再尝试。

副作用：我们对这个病毒疗法的可能副作用了解还不够充分。虽然这个病毒喜欢杀死癌细胞，但其实它也是会感染很多正常细胞的。脑瘤有个很特别的地方就是它是局部肿瘤，病毒直接注射到脑子里面一般不会跑到身体其他地方去，但如果要应用这个病毒到其它类型的肿瘤，比如胰腺癌，肝癌，或者肺癌，那就必须测试出病毒能扩散多远，是否影响癌症周边的正常器官。

应用推广：理论上，这个病毒能够感染很多不同的癌症种类，能对很多癌症类型起效，但直到我们真正看到临床病人数据之前，一切还是未知数。

病毒疗法本质上也是近火爆的免疫疗法的一种，免疫疗法之所以让人兴奋，除了副作用小，效果好之外，更是因为它有可能真正的治愈病人，让癌细胞有效消失，而不只是缩小肿瘤，延长寿命。从CAR-T，PD-1/PD-L1，到现在的溶瘤病毒。无论从科学理论上，还是目前有限的临床结果来看，这类基因改造过的溶瘤病毒都有希望从根本上改变癌症治疗的方式，让我们拭目以待吧。

谋财不害命，靠前的免疫疗法现状

前面介绍了"癌症免疫治疗"的进展，这是很令人兴奋的。经常有朋友问我：我亲人在靠前早就接受了免疫治疗，为什么没有效果呢？

有三个事实：1、中国目前广泛使用的"免疫疗法"(主要是CIK-DC细胞疗法)和近临床上证明有效的"免疫疗法"不是一种东西；2、"CIK-DC免疫疗法"是在炒欧美十多年前的冷饭，这种疗法欧美临床实验失败，已经被淘汰了。3、中国门目繁多"免疫疗法"没有任何一种经过严格临床测试。

谋财不害命，也许是对中国免疫疗法的概括。

在金钱至上的社会氛围中，科学往往不是重要的东西。食品行业出现谋财害命的事情屡见不鲜，比如婴儿奶粉；在医药和保健品领域，由于有一定的监管，谋财害命的例子比较少，但是"谋财不害命"的事情很多，比如之前爆出的把处方药当做疫苗给大量儿童注射的丑闻。只要政府不作为，如果不死不残，卖假药假保健品的风险和在街边卖馒头差不多。大家什么时候听说过病人纯粹因为治疗方法无效，或者保健品无效而把医院或者公司告倒的？

这么多年来，无数三级甲等医院非法滥用，并推广在临床上已经证明无效的"免疫疗法"让人触目惊心。医院和医生不同于商家，他们代表着病人全部的信任和希望，对病人使用明知无效的治疗手段并收取高额费用，实在不算取之有道。我这里不想讨论政府在免疫治疗这件事情上监管上的漏洞，大家有兴趣可以看看果壳网这里的一系列文章(www.guokr.com/post/626138/)。

我还是想回到科学上，解释一下为什么目前在中国泛滥的CIK或CIK-DC免疫疗法没有效果。

"癌症免疫疗法"是个特别模糊的词汇，广义地说，任何通过调节免疫系统来攻击癌细胞的方法都可以归于这一类，比如100多年前尝试用病毒或者细菌来激活免疫系统，治疗癌症现在看来都应该属于免疫治疗；狭义地来讲，现在常说的"免疫疗法"主要分为两类，类是细胞疗法，就是通过直接向病人输入激活的免疫细胞来治疗癌症；第二类是干预疗法，就是通过药物或者疫苗来激活病人体内的免疫细胞来治疗癌症。

中国现在有的是类：细胞疗法。

免疫细胞疗法从上世纪80年代开始在美国进入临床实验，到目前至少经历了4代：

代叫LAK细胞疗法，LAK中文全称是"淋巴因子激活的杀伤细胞"。它的基本原理是从病人外周血中提取细胞，然后在体外用"人白细胞介素-2"(IL-2)来诱导产生有杀死细胞作用的"杀伤性免疫细胞"(注意并不是特异杀死癌细胞)，后把这些"杀伤性免疫细胞"输回病人体内。20多年前有报道开始说LAK有一定效果，但是副作用比较强，后来的大规模临床实验证明了LAK无效，因此被淘汰。

第二代就是CIK细胞疗法，CIK中文全称是"细胞因子激活的杀伤细胞", 看名字就知道它其实和LAK很好像。它也是从病人或者病人亲属外周血中提取免疫细胞，体外激活以后输给癌症病人。主要的区别是体外激活细胞的时候除了用"人白细胞介素-2"，还加上了一些别的因子。和LAK比，理论上CIK得到的"杀伤性免疫细胞"更多更强。但目前为止，没有任何大规模临床实验证明CIK有效。

第三代是CIK-DC细胞疗法，全称是"细胞因子激活的杀伤细胞-树突状细胞"混合疗法。它和CIK相比，往病人体内除了输入"杀伤性免疫细胞"，还同时输入一种叫"树突状细胞"的东西。树突状细胞因为长得像树杈得名，是免疫系统很重要的一部分。树突细胞并不直接杀死细胞，它的作用是告诉别的免疫细胞去杀什么细胞，有点像带警察抓犯人的警犬。在CIK-DC疗法中，树突状细胞先会和肿瘤细胞混合一下，算是"闻闻味道"，然后在体外把这种树突状细胞和"杀伤性免疫细胞"一起输回病人体内，理论上杀死癌症细胞的能力应该更强。可惜目前为止，和CIK一样，没有大规模临床实验证明CIK-DC有效。

第四代是我近专门讲过的CAR-T，全称"嵌合抗原受体T细胞免疫疗法"。近美国在白血病和淋巴癌里面的临床实验结果看起来让人十分振奋，有望明年被批准治疗白血病和淋巴癌。具体原理和操作请看前面的文章，这里就不详细讲了。

中国的免疫治疗现在主流是第二代的CIK疗法和第三代的CIK-DC疗法，他们都是 10多年前就开始在欧美尝试然后放弃，目前为止没有任何临床实验证明其有效的疗法。我去查询了很好不错的临床实验数据库，目前登记在案的，仍在进行的CIK相关的临床实验只有35个，几乎全部在中国！这正常么？！

CIK或者CIK-DC疗法并不是来自中国的发明，美国人早尝试了很多年，但是区别在于美国临床实验失败后没法上市就只能放弃了。但在中国，因为没人管又很能挣钱，所以就继续给病人用，谋财不害命。

科学上讲为什么CIK疗法无效呢？

两个主要原因：一是靶向性不明，二是癌症的免疫抑制。

CIK疗法的本质都是向病人输入大量的免疫细胞，并希望它们能够杀死癌细胞。但是这有一个很大的问题：靶向性不明。

杀伤性免疫细胞的作用是很广的，它们要杀细菌，杀病毒，杀各种各样出了问题的细胞，总之绝大多数都不是用来杀癌细胞的。因此，虽然CIK或CIK-DC疗法给病人输入了大量的免疫细胞，但其中真正能对肿瘤细胞起作用的微乎其微，效果自然很有限。这就像我们想装修房子，请来了100个工人，结果99个都是南翔技校开挖掘机的，技术水平高是高，但是不对路，没用！

第三代CIK-DC疗法的出现从一定程度上就是为了增加CIK疗法的靶向性：希望通过树突状细胞的指引，让免疫细胞来更有效地杀死癌细胞。但是不幸的是临床上CIK-DC疗法看来效果也是很有限，因为它也无法突破CIK疗法的第二个瓶颈：癌症的免疫抑制。

绝大多数癌症细胞在刚出现的时候，会被免疫系统识别并清除，有效"扼杀在襁褓中"，这就是身体对癌症的免疫监控。这很好重要，要不然人类得癌症的岁数可能得提前几十年了。但是突然有进化出了一个癌细胞，它很好地伪装了自己，告诉免疫系统"自己人！别开枪！" 这样的癌细胞逃脱了免疫监控，才能形成癌症。因此所有临床上的癌症都进化出了一套避开免疫系统识别的办法，这就是癌症的"免疫抑制"。 有了"免疫抑制"，无论你输入多少免疫细胞，它们都无法识别癌细胞，也就没用了。

由于以上两个主要原因，靶向不明加上癌症对免疫系统的抑制，导致CIK，或者CIK-DC对病人无效。

近两年，临床上证明有效的两类免疫治疗手段恰恰是针对这两个因素开发的：CAR-T疗法解决了个靶向问题，直接让免疫细胞像导弹一样打向癌细胞；第二大类有效的免疫治疗药物，"免疫检验点抑制剂"专门阻断癌症细胞的免疫抑制，因此解决了第二个问题。

CIK，CIK-DC并不是伪科学，但是很多临床实验已经证明它们单独使用无效，现在我们也慢慢知道了为什么。从科学理论上来说，CIK或CIK-DC 和阻止癌症免疫抑制的药物(比如PD-1抑制剂)结合应该会有更好的效果，中国靠前的医院和医生应该尽快进行这方面的临床实验，而不要沉迷于继续用无效的"免疫治疗"来创收，治愈哪怕一位癌症病人带来的成就感和社会价值岂是金钱可比。

癌症会传染吗

这是一个看似简单，但其实不那么简单的问题。

所谓癌症传染，有两种情况，是导致癌症的病毒或者细菌传染，第二是癌细胞本身从一个病人传播到另一个病人。

种情况比较好理解，因为我们都知道很多细菌和病毒是可以传染的，流感，艾滋病就是病毒传染，而梅毒和结核病则是细菌传染。虽然并没有任何一种细菌或者病毒感染会很大程度导致癌症，但至少已知有三大类可以传染的细菌病毒能促使某种癌症发生，因此从某种程度上，你可以说这三种癌症是可以"传染"的。

1、乙肝病毒(HBV)。大三阳，小三阳，都是中国人熟悉的名词，描述的就是慢性乙型肝炎患者或乙肝病毒携带者。由于乙肝病毒会引起肝部慢性破坏，乙肝病毒携带者得肝癌的概率是非携带者的100倍，原发性肝癌患者中近80% 都是乙肝病毒携带者。中国是世界上乙肝病毒携带者多的国家，也是原发性肝癌患者多的国家，世界上50%的肝癌发病和死亡都发生在中国。目前并没有能够有效清除乙肝病毒的药物，现在的治疗主要以服用抗病毒药物控制病毒发展，同时提高病人自身免疫力为主。乙肝病毒主要通过血液和体液传染，婴儿危险，婴儿接触乙肝病毒后被感染的概率高达90%。幸运的是，现在已经有很好很安全的乙肝病毒疫苗，除非特别原因，所有婴儿都应该接种该疫苗。乙肝病毒疫苗成为了个被FDA批准的"癌症疫苗"。

2、人乳头状瘤病毒(HPV)。这大类病毒有100多种，其中至少13种可以引起癌症。HPV是导致大部分女性宫颈癌的元凶，但这类病毒男女都会被感染。除去宫颈癌，HPV也和肛门癌、男女生殖器癌，口咽癌有关。人乳头状瘤病毒主要通过性行为传播，80%女性一生某个时候会感染这种病毒。和乙肝病毒一样，目前没有药物能够治愈HPV感染，但世界上已经有多个很好的"防癌HPV疫苗"，推荐所有发生性行为之前的11~16岁女孩和男孩接种。在中国，由于政策法规问题，进口HPV疫苗上市很好滞后，有条件的人往往选择去香港或日本注射疫苗。刚听说国产的HPV疫苗已经进入临床，两年内应该会上市，衷心希望不久的将来没有条件出国的中国青少年也都能注射HPV疫苗。

3、幽门螺杆菌。中国是幽门螺杆菌感染重灾区。我国大概有70%成年人携带幽门螺杆菌。绝大多数携带者并没有症状，但部分会导致慢性胃炎，胃溃疡乃至胃癌。也正因为幽门螺杆菌感染没有急性症状，很多人都不知道自己已经被感染。长期幽门螺杆菌感染会提高3~12倍胃癌发病率。幽门螺杆菌容易通过"口-口传染"，由于中国饮食习惯，导致感染呈现明显家庭性，如果父母是感染者，那小孩也是感染者几率很高。因此，如果有亲密家人得了胃癌并且测试为幽门螺杆菌阳性，那强烈建议家中年轻人，尤其是小孩进行幽门螺杆菌测试，如果确认感染，应该尽快治疗。比起前两种病毒，幽门螺杆菌现在没有疫苗可用，但由于它属于细菌，可以使用抗生素治愈。抗幽门螺杆菌药物有很多种，临床医生一般会选择多种抗酸抗菌的药物混合治疗，比如所谓的三联疗法，一般两周就可痊愈。

上面三种情况算是打了"癌症传染"的擦边球，和传统意义上的传染并不一样。大家可能更关心的是：癌症细胞本身会传染么？也就是说一个癌细胞能跑到另一个人身上导致癌症么？

这种担心一点都不新鲜，在18世纪的欧洲，很多人就担心癌症会传染，荷兰俩医生路斯坦尼(Zacutus Lusitani)和杜尔(Nicholas Tulp)顺应大众潮流提出了癌症是传染病的理论，虽然几乎没有科学证据支持，但得到了很多原本已经很恐慌的群众支持。压力直接导致了1779年法国个肿瘤专科医院被迫从城市搬到了鸟不拉屎的郊区，癌症病人都像传染病人一样被隔离。现在社会上对转基因的争论，像极了当年关于癌症传染的争论。

从理论上，癌症细胞极难传染，原因有二。，和大家想象的不同，癌细胞一旦离开原始体内环境，是很好脆弱的。菠萝为了做实验，天天如同伺候祖宗一样伺候癌细胞，生怕它一不小心死掉。癌细胞从一个人跑出来到另一个人身上，有点像唐僧自己去取经，路上有八十一难，一个差池就小命不保。第二，人的免疫系统很好强大，擅长消灭各种外来物，外来癌细胞长相奇特，即使有命来，也没命呆，瞬间就会被识别并且清除，想造成新癌症几乎是不可能完成的任务。

理论如此，事实也是如此。