章 绪论

1. 掌握临床药物代谢动力学的概念、研究对象。

2. 熟悉临床药物代谢动力学的研究内容。

3. 了解临床药物代谢动力学发展史。

节 临床药物代谢动力学的研究对象、任务和研究内容

一、临床药物代谢动力学的概念、研究对象和任务

临床药物代谢动力学(clinical pharmacokinetics)是应用药物代谢动力学(pharmacokinetics)(简称药代动力学或药动学)的基本原理，研究人体对药物作用的一门应用科学。具体来说，临床药物代谢动力学研究药物在人体的影响下发生的变化及其规律，即应用动力学原理和数学公式阐明药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism，又称生物转化biotransformation)和排泄(excretion)的体内变化过程(简称ADME)，以及体内药物浓度随时间的变化规律。根据这些变化规律和特点，在临床上为个体患者制订出安全合理的给药方案。

临床药物代谢动力学的研究对象是人体，包括群体和个体。这与临床前以动物为药物代谢动力学的研究对象有明显的不同。

临床药物代谢动力学的主要任务包括以下几点。

(1)通过临床药物代谢动力学的研究，对药物的安全性和有效性做出科学评价。

(2)根据群体和个体的药物代谢动力学特性和数学模型计算出药物代谢动力学参数。根据药物代谢动力学特征和重要参数，结合患者生理、生化、病理、遗传等内因和药物的理化性质、环境变化等外因对药物ADME的影响，必要时通过治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)，制订、调整给药方案，从而安全、有效、合理地使用药物。

(3)通过对药物不良反应的定量研究，修正给药方案，保障用药安全。

(4)通过临床药物代谢动力学有关知识的咨询与医疗会诊，合理使用药物，提高药物治疗水平。

临床药物代谢动力学建立在基础药理学与临床药理学的基本理论之上，成为临床药理学、临床药物治疗学、临床遗传药理学等分支学科的重要组成部分。在新药的研究与开发、药物制剂改进、生物利用度与生物等效性研究、加强药品管理、提高医疗质量和医药研究水平方面起着关键性作用。

二、临床药物代谢动力学的研究内容

由于临床药物代谢动力学是药物代谢动力学与医学相结合的边缘学科，其研究内容可分为两个方面：一是基础药理学方面的药物代谢动力学；二是临床方面的药物代谢动力学。临床药物代谢动力学的研究内容主要包括以下几种。

(一)TDM

TDM是20世纪70年代以来在临床药理学和临床药物代谢动力学领域兴起的一门新的边缘学科。TDM是在药物代谢动力学、药物效应动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液中或其他体液中药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟定合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者的用药依从性等，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目的。房室模型、药物代谢动力学参数、药物代谢动力学速率过程等临床药物代谢动力学的基本原理，是临床进行TDM的基础。TDM的理念自提出以来，已成为一种指导临床个体化给药的重要依据和安全措施，是近代临床药物代谢动力学划时代的重大进展之一。TDM已成为临床药物代谢动力学、临床药理学不可缺少的重要内容。

(二)药物相互作用研究

药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)是指几种药物同时或前后序贯应用时，药物原有的理化性质及药物代谢动力学或药物效应动力学发生改变。针对DDI的临床结果，可分为对临床疗效有益的DDI和不良的DDI。有益的DDI可因提高临床疗效、减少不良反应、节约药物、降低药物治疗费用等而被临床积极利用；不良的DDI则可导致疗效降低、无效、药物不良反应增加，甚至产生致命的药物毒性反应。当一种药物影响另一种药物的吸收、分布、代谢或排泄时，可改变血浆药物浓度，并进一步影响作用靶点的药物浓度，此时则可发生药物代谢动力学的DDI。临床上发生药物代谢动力学的DDI为多见，它直接关系到患者的健康甚至生命，DDI的研究在临床药物代谢动力学研究领域的地位绝不可忽视。

(三)生物利用度与生物等效性研究

生物等效性(bioequivalence，BE)是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度差异无统计学意义。通常意义上的BE研究是指用生物利用度研究方法，以药物代谢动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。生物利用度和BE研究，对预测药物制剂的临床疗效和验证制剂的质量、对新药开发、新剂型开发、仿制药一致性评价及对临床安全合理用药有着非常重要的指导意义，是临床药物代谢动力学的重要研究内容。

(四)特殊人群的临床药物代谢动力学研究

特殊人群是指特殊的生理或病理人群，包括新生儿、儿童、老年人、妊娠妇女及患者。特殊人群的药物代谢动力学因其特殊的生理、病理等个体因素的影响，使药物的吸收、分布、代谢和排泄过程与健康成人有显著差别，是导致药物反应个体差异性的重要原因之一。研究特殊人群的药物代谢动力学变化的特殊性、掌握其变化规律、总结出特殊人群药物代谢动力学特点等对制订个体化给药方案非常重要，它是临床药物代谢动力学的重要内容。

(五)药物转运体与临床药物代谢动力学研究

药物转运体(transporter)对药物ADME过程的影响近年来备受关注。药物转运体几乎存在于机体的所有器官中，特别是与药物的体内过程密切相关的胃肠道、肝、肾、脑等机体重要器官中。药物转运体的作用直接关系到药物的安全性和疗效。药物经转运体逆浓度差的转运是主动转运过程，需要能量、可以逆浓度梯度转运、有饱和现象和竞争性抑制现象。很多药物联合用药时DDI的靶点就在于药物的转运体。药物转运体对ADME过程的影响与药物疗效、DDI、药物不良反应及药物解毒等休戚相关。目前，药物转运体对临床药物代谢动力学影响的研究已成为临床药物代谢动力学研究的一个重要领域。

(六)遗传药物代谢动力学研究

遗传多态性(polymorphism)对血药浓度的影响日益引人关注，它涉及药物体内过程的各个环节，包括与药物转运有关的转运体、药物作用的受体及药物代谢酶系等。实验表明，不同种族与同种族不同个体之间的体内药物代谢酶活性存在着先天差异，从而影响代谢药物的能力，使药物代谢呈现多态性。研究药物遗传多态性、遗传药物代谢动力学的目的是针对不同患者"因人用药，量体裁衣"，如针对患者基因型选择合适的药物、针对患者基因型选择个体化剂量，早期发现疾病的遗传性易感因子，以及预防发病和采取有效治疗等。遗传药物代谢动力学研究使新药临床试验能够对受试者进行基因型识别。基因分型是Ⅰ期临床试验的重要组成部分，因可获得药物代谢酶多态性对药物代谢动力学影响的信息，可早期发现低代谢者可能出现的安全性和耐受性个体变异。目前，遗传药物代谢动力学研究已成为临床药物代谢动力学研究的重要分支。

(七)群体药物代谢动力学研究

群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。群体药物代谢动力学(population pharmacokinetics，PPK)，即药物代谢动力学的群体分析法，是应用药物代谢动力学基本原理结合统计学方法研究某一PPK参数的分布特征，即群体典型患者的药物代谢动力学参数和群体中存在的变异性。PPK就是要依据被称为固定效应(fixed effect)和效应(random effects)的许多因素对群体患者固有的动力学差异进行描述。固定效应又称确定性变异，是指药物代谢动力学参数的平均值，包括年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾功能、疾病状况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物体内过程的影响；效应又称性变异，包括个体间和个体自身变异，指不同患者间、不同实验者、实验方法和患者自身随时间的变异。根据临床药物代谢动力学的基本理论，PPK的应用已遍及TDM、优化个体给药方案、特殊患者群体分析、生物利用度研究、合并用药的定量化研究及新药的临床评价等方面。

(八)新药开发与临床评价

临床药物代谢动力学研究已成为新药开发与评价的重要组成部分。新药临床前药物代谢动力学研究包括动物药物代谢动力学的研究，而临床药物代谢动力学研究主要包括：①健康人群临床药物代谢动力学研究；②目标适应证患者临床药物代谢动力学研究；③特殊人群临床药物代谢动力学研究，如肝、肾功能损害患者、老年患者、儿童患者、妊娠妇女等；④不同个体、种族的临床药物代谢动力学研究，如遗传因素对临床药物代谢动力学的影响；⑤临床药物代谢动力学与药物效应动力学相关性研究。研究发现，临床阶段被淘汰的药物中约有40%是由于药物代谢动力学的原因所致。因此，新药的药物代谢动力学特性直接关系着药物在临床试验阶段中是否被终止或在上市后被撤回。为了更好地控制新药研发过程中的临床风险，美国FDA在2006年提出了0期临床试验。0期临床试验是指在新药研究完成临床前试验、但还未正式进入临床试验之前，容许新药研制者使用微剂量(一般不大于100?g，或小于标准剂量的1%)对少量人群(6人左右，健康志愿者或者患者)进行药物试验，以收集必要的有关药物安全及药物代谢动力学的试验数据。综上所述，在新药临床前筛选及临床评价中，药物代谢动力学的作用是不可低估的，而临床药物代谢动力学是判断新药成药性的重要手段。

第二节 临床药物代谢动力学发展史

临床药物代谢动力学是在药物代谢动力学的基础之上产生、发展和壮大起来的，是药物代谢动力学的分支。从19世纪中期追溯药物代谢动力学研究的起源，到科学技术飞速发展的今天，药物代谢动力学和临床药物代谢动力学的发展从萌芽状态走向成熟。百余年的发展史使药物代谢动力学和临床药物代谢动力学的发展经历了巨大的变化。

(一)启蒙发展阶段

该阶段(1800～1960年)是药物代谢动力学的一些基本概念与理论相继提出并不断证实的阶段。1841年，苏格兰学者Alexander Ure进行了个人体药物代谢实验，证实了口服苯甲酸后在人体内转化为马尿酸经尿排出，并推测这个过程是利用了尿素，解释了该药可以缓解痛风症状的原因。1909～1910年，Battelli 和 Stern在研究乙醇氧化时表征了现在称为乙醇脱氢酶的代谢酶。很多药物代谢途径都在19世纪被发现，如氧化、还原、水解，与甘氨酸、硫酸、乙酸和葡醛酸结合等。1911年，为查明不同种属量-效关系的差异性，Hatcher在不同动物身上研究了洋地黄的消除速率，发现洋地黄在兔体内消除快，大鼠次之，猫慢，从而揭示了药物消除的种属差异性。1913年，德国学者Michaelis及Menten提出了以米氏方程式描述的酶动力学，为非线性药物代谢动力学奠定了理论基础。1919年，Pardee以出现轻度毒性症状为指标，研究了洋地黄酊剂在患者体内的消除速率，发现不同患者洋地黄酊剂的消除速率差别很大，揭示了药物代谢动力学的个体差异。1924年，瑞典学者Widmark及Tandberg提出了描述药物从体内消除的个数学方程式，提出了开放性一室模型药物的分布与消除特点，为今天的房室模型奠定了基础。1929年，Gold以减慢心房颤动患者心室率为指标，研究并绘制了洋地黄的消除曲线，发现洋地黄在患者体内不是按固定量消除，而是按恒定比值消除，该发现为零级动力学奠定了实验基础。1932年，Widmark等发现乙醇从体内以零级动力学特征消除。因此，一级动力学和零级动力学消除的基本概念可追溯到20世纪30年代初。而后，Moiler(1929年)提出的肾清除率和Dominguez(1934年)提出的表观分布容积等基本概念也相继问世。1937年，瑞典学者