第1章 医疗器械临床试验管理规范

医疗器械是从事临床医疗诊断与治疗的必备手段，是发展现代临床医学的重要基础，直接关系到病人生命与健康。因此，医疗器械必须经过严格的安全性和有效性评价后方可上市，用于疾病的诊断与治疗。

医疗器械临床试验是指在由经国家食品药品监督管理总局(CFDA)资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。因此，临床试验的特征是根据有限的病人样本得出研究结果，对未来具有类似情况的病人总体做出统计学推断，以确认某一被试产品是否具有预期的安全性和有效性。由于临床试验直接涉及病人，因此，在考虑临床试验的科学性的同时，还应更多地考虑到受试者的权益。因此，医疗器械临床试验既有法规方面的考虑，又有科学性和伦理学方面的考虑。

我国在2000年颁布《医疗器械监督管理条例》，继而公布的《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床试验规定》(局令第5号)等法律法规，于2016年3月1日公布了。医疗器械临床试验质量管理规范。已经CFDA局务会议、国家卫生和计划生育委员会主任会议审议通过，并将于2016年6月1日起施行。从2014年开始多次更新了关于医疗器械分类、试验规范等医疗器械准入市场前应当通过临床试验，同时提出了医疗器械临床试验的基本要求、具体办法及实施细则，从而规范了医疗器械的临床试验。本章主要叙述国内外医疗器械临床试验管理和关于医疗器械注册时对临床试验资料的要求等规定，并重点就医疗器械临床试验设计中的统计学问题进行讨论，使企事业单位法规注册部门及医疗器械临床试验工作者能基本了解医疗器械注册在临床试验管理方面的要求。

一、美国医疗器械临床试验管理

美国是国际上早对医疗器械临床试验进行规范化的国家。美国食品药品监督管理局(FDA)美国食品、药品和化妆品法520(g)条和医疗器械安全法有"研究器械豁免"IDE(investigational device exemption)法规，对医疗器械临床研究提出了要求。IDE是美国FDA对医疗器械进行上市前审批(PMA)和510(k)审查过程中一个重要环节，它涵盖了医疗器械临床研究(clinical investigation clinical trial)的规定。IDE要求通过实施临床研究获得产品的安全性和有效性资料。

(一)临床研究法规

在IDE法规中对临床研究进行了规范，明确了哪些医疗器械需要进行临床研究，以及如何进行临床研究。在IDE法规要求下，制定了良好临床实践规范(good clinical practice，GCP)，进一步明确了如何进行临床研究。随后，欧共体和日本也相应制定了与美国类似的GCP原则。IDE法规含有如下内容：有重大风险及无重大风险的医疗器械临床研究的要求；如何完成IDE申请；保护受试者权益，建立伦理委员会(ethics committees，EC)或学术审查委员会(institutional review，boards，IRBs)；规定申办者、监查员和研究者的职责。

在执行IDE法规时，还需要特别注意：在临床研究中需要有科学的证据支持器械的有效性；需要有很好的病历档案；需要有准备上市器械的使用说明，如手术方法及其经验。

(二)临床研究分类和要求

按IDE要求，任何一个医疗器械在进入临床研究前都要向FDA进行申请。也就是说在美国不经过适当的FDAIDE要求的程序及审批，就不能进行医疗器械的临床研究。图1-1和表1-1是IDE对不同风险医疗器械进行临床研究的分类和要求。

图1-1 进行临床研究的医疗器械分类

表1-1 IDE对医疗器械临床研究的要求

(三)具有重大风险的医疗器械临床研究

具有重大风险的医疗器械除得到IRBs批准外，还必须向FDA提出申请，并得到FDA批准后才能进行临床研究。向FDA申请的资料应包括以下内容。

1.申请者的名称和地址。

2.申请前已完成的研究报告。

3.已完成的研究方案或总结。

4.对方法、设备、所用对照、操作过程、储存、安装的详细描述。

5.研究者的同意书。

6.列出研究者的名字和地址。

7.以一种声明或基本的综述表并带有签字的同意书作为证明。

8.列出IRBs成员名单和他们的地址。

9.已确认的临床研究单位。

10.如果有的话，注明付费价格。

11.说明产品不能出售或商业化。

12.遵守美国环境保护法律方面的说明；器械标识。

13.临床研究受试者的资料。

以上仅是基本要求，根据器械的复杂程度和具体情况，可能还有增加。

在临床研究中，若临床研究方案发生重大变化，要向FDA申报，并要取得FDA同意。

在所有510(k)审查中约有20%的医疗器械需要提交临床研究资料。510(k)中的医疗器械临床研究资料只是为了证明其与另一已上市的器械具有相同的性能。FDA不认为510(k)中的临床研究资料可证明该器械的安全和有效。

对于不同分类的医疗器械，临床研究资料在安全性和有效性方面应等同或优于另一同样用途的已上市器械的要求是不同的。例如，要制定外科用腹腔镜的等同性就不需或仅需少量的临床研究资料；相反，要证明置入式心脏起搏器的等同性就需要大量的临床研究资料。

对于PMA(上市前审批)的医疗器械，必须要有临床研究资料，以证明该类器械的安全性和有效性。

二、我国医疗器械临床试验管理

(一)医疗器械临床试验要求

未在境内外批准上市的新产品，安全性以及性能尚未经医学证实的，临床试验方案设计时应当先进行探索性试验，待初步确认其安全性后，再根据统计学要求确定样本量开展后续临床试验。

针对于已有同类产品在国内上市的未注册的医疗器械根据CFDA的法规和相应的指导原则进行临床试验，针对第三类医疗器械、列入国家大型医用设备配置管理品目的医疗器械开展临床试验严格的管理。

(二)医疗器械临床试验监管要求

在新的《医疗器械临床试验质量管理规范》中特别增加了由省级以上食品药品监督管理部门负责对医疗器械临床试验的监督管理；卫生计生主管部门在职责范围内加强对医疗器械临床试验的管理的新型监管模式；同时增加食品药品监督管理部门、卫生计生主管部门应当建立医疗器械临床试验质量管理信息通报机制，加强第三类医疗器械、列入国家大型医用设备配置管理品目的医疗器械开展临床试验审批情况及相应的临床试验监督管理数据的信息通报。

(三)医疗器械临床试验申办方要求

在新的《医疗器械临床试验质量管理规范》中增加了申办方的职责。申办方通常为医疗器械生产企业，如为境外机构，应当按规定在我国境内指定人。申办方不仅要负责发起、申请、组织、监查临床试验，并对临床试验的真实性、性负责，而且需要负责组织制定和修改研究者手册、临床试验方案、知情同意书、病例报告表、有关标准操作规程其他相关文件，并负责组织开展临床试验所必需的培训。另外，申办者应当对临床试验承担监查责任，并选择符合要求的监查员履行监查职责。

(四)医疗器械临床试验研究者及机构的要求

医疗器械临床试验应当在2个或2个以上医疗器械临床试验机构中进行。临床试验机构在接受临床试验前，应当根据试验用医疗器械的特性，对相关资源进行评估，以决定其资质可接受该临床试验，且设施和条件应当满足安全有效地进行临床试验的需要。研究者应当具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。

医疗器械临床试验管理部门应当在24h内书面报告相应的伦理委员会以及临床试验机构所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。对于死亡事件，临床试验机构和研究者应当向伦理委员会和申办者提供所需要的全部资料。

试验方案由申办者组织制定并经各临床试验机构及研究者共同讨论认定，且明确牵头单位临床试验机构的研究者为协调研究者；协调研究者负责临床试验过程中各临床试验机构间的工作协调，并与申办者共同对整个试验的实施负责；各临床试验机构研究者应当分别出具临床试验小结，连同病例报告表按规定经审核后交由协调研究者组织汇总完成临床资料的总结工作。

(五)医疗器械临床试验受试者和伦理要求

医疗器械临床试验应当遵循。世界医学大会赫尔辛基宣言。确定的伦理准则。伦理委员会应当从保障受试者权益的角度严格审议试验方案；参与临床试验的各方应当按照试验中各自的职责承担相应的伦理责任。

伦理委员会应当对本临床试验机构的临床试验进行跟踪监督，发现受试者权益不能得到保障等情形，可以在任何时间书面要求暂停或者终止该项临床试验。被暂停的临床试验，未经伦理委员会同意，不得恢复。

多中心临床试验的伦理审查应当由牵头单位伦理委员会负责建立协作审查工作程序，保障审查工作的一致性和及时性。各临床试验机构试验开始前应当由牵头单位伦理委员会负责审查试验方案的伦理合理性和科学性，参加试验的其他临床试验机构伦理委员会在接受牵头单位伦理委员会审查意见的前提下，可以采用会议审查或者文件审查的方式，审查该项试验在本临床试验机构的可行性，包括研究者的资格与经验、设备与条件等，一般情况下不再对试验方案设计提出修改意见，但是有权不批准在其临床试验机构进行试验。

第2章 医疗器械临床试验主要内容

按照国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会第25号令(二零一六年三月二十三日)。医疗器械临床试验质量管理规范。定义，医疗器械临床试验是指：在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。其目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。

由于临床试验通常是根据研究的目的，通过样本来研究器械对疾病及其预后等方面的作用，而一个好的医疗器械临床试验应能够提供客观的安全性和有效性评价。因此，医疗器械临床试验设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排，并大限度地控制试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学合理的分析，在保障试验结果科学、、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。因此，生物统计学在医疗器械临床试验的全过程中有着不可缺少的重要作用，只有当研究结果既具有临床意义，又具有统计学意义时，该器械才能获得批准。

生物统计学原则应贯穿在医疗器械临床试验的全过程(包括研究方案设计、试验实施、质量控制、数据管理及统计分析)中。应由熟悉被试产品的、具有生物统计学资质的、专业的生物统计学人员，采用国内外公认的经典的统计分析方法和统计分析软件对医疗器械临床试验中数据进行统计分析。

本文充分考虑了我国医疗器械临床研究的现状，参考了ICHE9文件及美国食品药品监督管理局(FDA)的医疗器械现行统计学指导原则，以临床试验的基本要求和统计学原理为重点，从生物统计学角度为医疗器械临床试验过程提供了一个的实施办法，包含了对医疗器械临床试验的总体考虑及试验设计时、试验实施过程中、试验结果分析和报告时的统计学问题，旨在为医疗器械注册申请人和临床试验的研究者在整个临床试验过程中如何进行设计、实施、质量控制、分析和安全性和有效性评价提供指导，以期保障医疗器械临床试验的科学性、严谨性和规范性，并力求符合中国国情，使之具有充分的可操作性。

一、医疗器械临床试验全过程

医疗器械临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险/效益比可接受的、使用安全有效的器械，同时还要确定该器械可能受益的特定人群及使用适应证(美国食品药品监督管理局定义)。为达到以上总体目标，需要设计具有特定目的的临床试验。

首先，应有一个详尽的临床试验研究方案，在每一个临床试验