D十七章 免疫缺陷性皮肤病 由于免疫系统先天发育不全或后天受到损害引起机体免疫功能障碍所致的综合征，称为免疫缺陷病。 一、 免疫缺陷病的分类 根据传统免疫学概念将免疫缺陷病分为原发性、继发性两大类。 (一) 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID) 是因遗传因素如染色体异常或基因突变所致的免疫反应缺如或降低的一组疾病。 1. 原发性免疫缺陷病的基因定位 原发性免疫缺陷病的病因尚未清楚, 但普遍认为与遗传导致的基因突变有关。这些基因往往与免疫细胞的发育和效应细胞的功能密切相关，并维持着免疫系统的自身稳定，这一稳定对于抗感染、避免自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发生至关重要。随着近年来分子遗传学及分子生物学技术的发展，原发性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到了一定的阐述。到目前为止，已经发现很多种与原发性免疫缺陷病相关的基因异常，及(或)各种免疫活性细胞功能的缺陷。 (1) 与B淋巴细胞发育缺陷相关的基因变异： DB细胞发育被抑制在前B细胞阶段时，就可以引起原发性免疫缺陷病，例如，通过pre-BCR阻止细胞的信号转导就可以导致成熟B细胞的缺乏、免疫球蛋白合成能力的下降。pre-BCR是由替代轻链成分(即λ5/14.1和Vpre-B的基因产物构成)和重排的μ链所组成，并与Igα/Igβ连接形成了pre-BCR复合物，表达在前B细胞表面，因此无论是μ重链、λ5、共受体Igα的缺陷，还是信号传导成分B细胞连接蛋白(B-cell linker protein，BLN K)和Btk的缺陷,均可以使B淋巴细胞发育停止在前B细胞阶段，而导致先天性无丙种球蛋白血症。Btk基因突变是引起X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)的主要病因。 (2) 与免疫球蛋白类别转换障碍相关的基因变异： 高IgM 血症(hyper IgM syndrome，HIGM)是一种罕见的原发性免疫缺陷病，其缺陷与免疫球蛋白类别转换(immuDglobulin class-switch recombination, Ig CSR)障碍有关，因此，参与CSR 的任何分子(如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等)缺陷都可以引起高IgM血症。

D十七章 免疫缺陷性皮肤病

由于免疫系统先天发育不全或后天受到损害引起机体免疫功能障碍所致的综合征，称为免疫缺陷病。

一、 免疫缺陷病的分类

根据传统免疫学概念将免疫缺陷病分为原发性、继发性两大类。

(一) 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID)

是因遗传因素如染色体异常或基因突变所致的免疫反应缺如或降低的一组疾病。

1. 原发性免疫缺陷病的基因定位 原发性免疫缺陷病的病因尚未清楚, 但普遍认为与遗传导致的基因突变有关。这些基因往往与免疫细胞的发育和效应细胞的功能密切相关，并维持着免疫系统的自身稳定，这一稳定对于抗感染、避免自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发生至关重要。随着近年来分子遗传学及分子生物学技术的发展，原发性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到了一定的阐述。到目前为止，已经发现很多种与原发性免疫缺陷病相关的基因异常，及(或)各种免疫活性细胞功能的缺陷。

(1) 与B淋巴细胞发育缺陷相关的基因变异： DB细胞发育被抑制在前B细胞阶段时，就可以引起原发性免疫缺陷病，例如，通过pre-BCR阻止细胞的信号转导就可以导致成熟B细胞的缺乏、免疫球蛋白合成能力的下降。pre-BCR是由替代轻链成分(即λ5/14.1和Vpre-B的基因产物构成)和重排的μ链所组成，并与Igα/Igβ连接形成了pre-BCR复合物，表达在前B细胞表面，因此无论是μ重链、λ5、共受体Igα的缺陷，还是信号传导成分B细胞连接蛋白(B-cell linker protein，BLN K)和Btk的缺陷,均可以使B淋巴细胞发育停止在前B细胞阶段，而导致先天性无丙种球蛋白血症。Btk基因突变是引起X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)的主要病因。

(2) 与免疫球蛋白类别转换障碍相关的基因变异： 高IgM 血症(hyper IgM syndrome，HIGM)是一种罕见的原发性免疫缺陷病，其缺陷与免疫球蛋白类别转换(immuDglobulin class-switch recombination, Ig CSR)障碍有关，因此，参与CSR 的任何分子(如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等)缺陷都可以引起高IgM血症。

(3)与膜蛋白和胞质蛋白缺陷相关的基因变异： 重症联合免疫缺陷病(severe combined immuDdeficiency disease，SCID) 病因十分复杂，其发病主要与T细胞的某些膜蛋白和胞质内的蛋白缺陷有关。目前根据遗传类型、免疫学特征和基因分型主要将其分为以下几类：① 细胞因子依赖的T 细胞和NK细胞前体信号传导缺陷，由该机制导致的SCID占52%～60%，其中包括γc链、JA K23和IL27Rα链缺陷；② ADA缺陷导致嘌呤代谢加速，引起未成熟细胞死亡，腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA) 缺陷约占常染色体隐性遗传性SCID的40%，全部SCID的14%；③ TCR和BCR的VDJ基因片段重组缺陷，T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)缺陷，包括RA G21、RA G22和Artemis 缺陷；④ 前TCR或TCR信号传导缺陷，该缺陷仅导致T细胞的异常，占全部SCID的1%～2%，包括CD45磷酸化酶缺陷、CD3δ和CD3ε缺陷。相应编码基因突变导致的T细胞分化发育障碍，主要是在阳性选择阶段，通过pta/TCR2β、pre2TCR 和(或)TCR的信号传导的缺陷所致。此外，还有ZAP270和MHC Ⅱ类编码基因缺陷。

(4) 与NADPH氧化酶缺陷相关的原发性免疫缺陷病： NADPH氧化酶缺陷可引起慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)，是一种少见的原发性吞噬细胞功能缺陷病，发病率约为1/20万，是由于NADPH氧化酶编码基因突变所致。NADPH 氧化酶由4个亚基组成, 2个亚基系细胞膜上的细胞色素b558分别为gp91phox和p22phox，另外2个亚基系细胞质蛋白分别为p47phox和p67phox。CYBB、CYBA、NCF2和NCF1是编码gp91phox、p22phox、p47phox和p67phox相应的基因，任何一个基因的突变都可能导致NADPH 氧化酶活性缺陷。由于CYBB 基因位于Xp21.1，故引起X连锁CGD，其占全部CGD 的60%～65%；而CYBA基因位于16q24，NCF2基因位于7q11.23，NCF1基因位于1q25，故引起常染色体隐性遗传性CGD。

2. 原发性免疫缺陷病的分类 根据发生免疫缺陷的免疫细胞类别分类，虽仍是原发性免疫缺陷病分类基础，但随着分子遗传学及分子生物学研究的不断深入，人们对免疫细胞种类、分子结构、信号传导功能及遗传基因有了许多新发现。至2011年已发现至少200个基因突变的原发性免疫缺陷。这些发现为临床诊断、遗传咨询、预后判断和潜在的干预性治疗提供了重要的启示。2005年，国际免疫协会免疫缺陷病专家委员会根据病因及发病机制将原发性免疫缺陷病分为八类，并每隔两年讨论补充及更新。至2013年仍延用以前的分类法即将原发性免疫缺陷病分类为：① 联合缺陷；② 已明确的免疫缺陷综合征；③ 以抗体缺陷为主的免疫缺陷；④ 免疫调节功能异常疾病；⑤ 吞噬细胞数量、功能或两者先天性缺陷；⑥ 固有免疫缺陷；⑦ 自身炎症性疾病；⑧ 补体缺陷。W一的变动是，将"已明确的免疫缺陷病"从原来的D3位移至D2位，因其中大部分病种是联合免疫缺陷。2014年，Bousfiha等为便于临床应用，在此基础上制定各类的诊断路径图，简明扼要，便于临床应用(详见参考文献[1]、[2])。

(二) 继发性免疫缺陷病 指由于药物、放射线、病毒感染等外因，或各种后天的病变以及免疫器官本身的病变引起的免疫缺陷状态。此类患者较原发性免疫缺陷多。常见的原因有以下几方面：

1. 恶性肿瘤 已知急性或慢性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤常并发葡萄球菌或肺炎球菌感染性疾病及带状疱疹等，这些疾患多为T细胞、B细胞功能低下。由成人T细胞白血病病毒引起的成人T细胞性白血病可发生细胞免疫缺陷，常伴发呼吸道感染、真菌感染及带状疱疹等病毒感染。霍奇金病常合并结核、真菌(念珠菌、曲霉菌)、病毒感染性疾病，主要原因也是T细胞功能不足。蕈样肉芽肿虽未见像霍奇金病所呈现的免疫缺陷，但在疾病晚期也常见到细胞性免疫障碍。

2. 感染 重症细菌、病毒感染可见免疫缺陷，如麻疹、单纯疱疹、水痘、流感、风疹及部分种痘者可见T细胞功能低下。巨细胞病毒、EB病毒感染可发生B细胞功能低下，而腮腺炎病毒可使T细胞、B细胞均减少。人类免疫缺陷病毒可致获得性免疫缺陷综合征。

3. 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、皮疹广泛的慢性盘状红斑狼疮、皮肌炎等由于细胞免疫功能差而伴发带状疱疹。也有报道全身性硬皮病、天疱疮、大疱性类天疱疮等合并胸腺异常、低γ球蛋白血症者。

4. 由于治疗而引起 免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸等；生物制剂如抗CD3、抗CD4、抗CD52、依法利珠单抗、阿法赛特、抗TNF类单抗(依那西普、infliximab、阿达木单抗)；抗痉挛药如苯妥英、丙戊酸卡马西平(引起低丙球血症)；甲亢平(引起粒细胞减少)；氯霉素(再障)。某些抗生素等药物治疗，以及脾摘除、胸腺摘除、放射疗法等，不仅易发生病毒、真菌、细菌感染性疾病，而且可诱发急性白血病、恶性淋巴瘤、膀胱癌等。近年来在皮肤科治疗中常用的PUVA疗法可诱发T辅助细胞减少。

5. 代谢性疾病 糖尿病、糖原贮集症引起中性粒细胞功能障碍、肾功能衰竭、蛋白丢失肠病、肌营养不良、营养缺失等。

6. 其他 结节病、特应性皮炎、全身性淀粉样变、烧伤、饮酒、妊娠，以及老年等因素亦可引发免疫功能低下。

二、 免疫缺陷病的常见皮肤表现

皮肤症状是免疫缺陷患者常有的临床表现，由于免疫缺陷的原因不同，其临床表现亦有差异，总结起来可有下列一些表现：

1. 脓皮病 是免疫缺陷病zui常见的皮肤症状之一。患者经常反复发生皮肤感染，表现为严重的疖病、毛囊炎。病原菌多为金黄色葡萄球菌和链球菌。由于反复的化脓性感染，结果使皮肤发生严重的瘢痕化。

2. 慢性皮肤黏膜念珠菌病 表现为广泛的皮肤及黏膜的念珠菌感染。Hitzig(1968年)报道56例严重联合免疫缺陷病，79％有鹅口疮。Bean(1973年)在9例严重型联合免疫缺陷病中，发现6例有念珠菌病，其中4例以念珠菌感染为主要临床表现。除联合型免疫缺陷病外，先天性胸腺缺乏症以及其他一些有细胞免疫缺陷的患者均易发生念珠菌感染。

3. 湿疹 常发生于无γ球蛋白血症的患者，约占20％。湿疹样皮炎是维斯科特－奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)的主要症状之一。

4. 进行性种痘症(progressive vaccinia) 接种牛痘后，接种部位不能愈合，继续向周围扩展，或继发病毒血症而致泛发性损害，可由于多个脏器受感染而造成死亡。这种严重的种痘疾病多发生在体液免疫及细胞免疫功能降低的患者，亦偶发于先天性无γ球蛋白血症以及未定的免疫缺陷病。

5. 疱疹病毒感染 细胞免疫缺陷的患者可发生严重的或反复发生的单纯疱疹或带状疱疹病毒感染。

6. 疣 常见泛发性寻常疣、传染性软疣，或其他人乳头瘤病毒感染。

7. 口腔溃疡 顽固的口腔溃疡常见于高IgM的性联免疫缺陷病。

8. 毛细血管扩张 是共济失调毛细血管扩张症免疫缺陷的特征性表现。

9. 紫癜 在维斯科特－奥尔德里奇综合征中，由于血小板减少可发生紫癜。

10. 色素减退和(或)银发 见于chediak-Higashi 综合征、Griscelli综合征、Hermansky-Pudiak综合征Ⅱ型、内涵体衔接蛋白P14缺陷、NEMO。

11. 皮肌炎样综合征 见于无γ球蛋白血症的儿童，即关节伸面的皮肤发生典型的皮肌炎样紫色皮疹，皮下组织可有坚实的如同木质样的水肿和硬块。在这种综合征的患者中，发现可持续排出埃可病毒(ECHO Virus)。

12. 肉芽肿 成人无γ球蛋白血症常合并不明原因的皮肤及内脏无干酪样坏死的肉芽肿，以肺、脾、皮肤及肝脏zui常见，在这些损害中未发现致病菌，使用糖皮质激素治疗有效。

13. 自身免疫病 在无γ球蛋白血症的患者中发生自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、皮肌炎、硬皮病的几率比一般人群可高出20倍。

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