l前言 1.1背景 1.1.1指南说明 1.1.2法规背景 1.1.3技术背景 1.2范围 1.3框架 2质量风险管理 2.1质量风险点 2.2质量风险管理案例 2.2.1最终灭菌产品的质量风险评估案例 2.2.2非最终灭菌产品的风险评估案例 2.2.3注射剂车间风险评估实例 3生产管理 3.1菌制剂工艺流程概述 3.2产品生产实现要素 3.2.1物料 3.2.2厂房设施 3.2.3设备 3.2.4公用系统 3.3关键控制项目 3.3.1内毒素控制 3.3.2时限管理 3.3.3批次划分 3.3.4清场管理 3.3.5取样管理 4人员 4.1无菌药品生产对人员的基本要求和原则 4.1.1人员的培训 4.1.2人员卫生 4.1.3A员监测计划 4.1.4实验室人员 4.2无菌生产洁净区人员的良好行为规范 4.3无菌生产洁净区着装和更衣确认 4.4无菌生产洁净区衣物的管理 5清洗和准备 5.1胶塞 5.1.1胶塞的清洗和准备 5.1.2胶塞清洗机 5.2玻璃容器 5.2.1玻璃容器的清洗和准备 5.2.2洗瓶机 5.2.3隧道烘箱 5.3塑料容器 5.4工器具 5.5颗粒杂质 5.6保存和传递 6药液的配制 6.1最终灭菌药液的配制 6.1.1起始物料 6.1.2溶液的配制 6.1.3微生物污染水平控制 6.2非最终灭菌药液的配制 6.2.1起始物料 6.2.2溶液的配制 6.2.3微生物污染水平控制 6.3过滤工艺 6.4药液配制设备 7灌装 7.1最终灭菌产品的灌装 7.1.1大容量注射剂的灌装 7.1.2小容量注射剂的灌装 7.2非最终灭菌产品的灌装 7.2.1非最终灭菌小容量注射剂的灌装 7.2.2粉针剂的分装 7.3灌装设备 8冻干 8.1冻干流程 8.2冻干工艺的验证 8.3冻干机 8.3.1设备技术要求 8.3.2设备确认 9轧盖 9.1轧盖工序 9.2轧盖的环境要求 9.3轧盖机 10灭菌方法 10.1灭菌概述 10.2湿热灭菌 10.2.1湿热灭菌概述 10.2.2湿热灭菌程序的开发 10.2.3湿热灭菌确认与验证 10.2.4灭菌系统的日常维护 10.3干热灭菌 10.3.1干热灭菌概述 10.3.2干热灭菌确认与验证 10.3.3干热灭菌设备日常管理要点 10.4辐射灭菌 10.4.1辐射灭菌概述 10.4.2辐射灭菌的确认和验证 10.4.3辐射灭菌的日常管理要点 10.5环氧乙烷灭菌 10.5.1环氧乙烷灭菌概述 10.5.2环氧乙烷灭菌的确认和验证 10.6过滤除菌 10.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 10.6.2完整性检测 10.6.3过滤器的选择和特性描述 11无菌药品的最终处理 11.1密封完整性测试 11.2颗粒/可见异物和其他缺陷检查 11.3半成品的灯检、贴签和包装 12无菌工艺模拟试验 12.1无菌工艺模拟试验方法 12.2无菌工艺模拟试验的实施 12.3无菌工艺模拟试验结果解读 13清洁和消毒 13.1概述 13.2清洁消毒体系建立 13.3清洁消毒效果 14环境监控 14.1污染来源 14.2洁净区级别的划分 14.3监测方案 14.3.1限度 14.3.2监测方法和设备 14.3.3取样计划 14.3.4取样点及取样量的设置 14.4超标处理 14.5数据分析 14.6环境微生物的鉴别 15无菌检查 15.1无菌检查的环境条件 15.2方法描述 15.3观察和评价 15.4检验数量和检验量 15.4.1检验数量 15.4.2检验量(样品量) 15.5培养基出现浑浊时的处理程序 15.6培养基 15.6.1培养基种类 15.6.2培养基控制(培养基的适用性检查) 15.7方法验证 15.8参数放行法 15.9案例分析 16吹灌封技术 16.1工艺流程 16.2系统和产品设计 16.2.1设备系统设计 16.2.2产品设计 16.2.3空气系统设计 16.3验证和确认 16.4生产过程控制 17隔离技术 17.1隔离技术和设备的要求及应用 17.2隔离系统的验证 17.3隔离系统的维护体系 附录一大容量注射剂GMP实施案例 1.大容量注射剂的剂型特点 2.生产工艺流程与平面布置 3.生产过程质量风险与质量风险控制点 3.1原辅料称重 3.2配制 3.3过滤 3.4灌装与压塞 3.5轧盖 3.6灭菌 3.7灯检 3.8包装 4.无菌保障管理体系 4.1生产管理 4.2质量管理 5.细菌内毒素风险与控制 5.1物料的细菌内毒素污染 5.2产品中微生物代谢产生的细菌内毒素 6.微粒污染风险与控制 附录二冻干粉针剂GMP实施案例 1.冻干药品生产的基本知识 1.1概述 1.2工艺流程 1.3工艺的特殊点 1.4生产验证/确认的要求 1.5生产过程质量控制的项目 2.冻干药品GMP的实施指南 2.1围绕质量风险控制设置工艺系统 2.2工艺区域环境需求的建立 附录三无菌分装粉针剂GMP实施案例 1.无菌分装粉针剂工艺流程 2.无菌分装粉针剂生产工艺布局要求 3.无菌分装粉针剂生产管理要点 3.1西林瓶清洗和灭菌 3.2胶塞处理 3.3分装 3.4轧盖 3.5无菌室(区)内的清洁与消毒 3.6包装 3.7即配型粉一液多室袋的特殊要求 4.无菌分装粉针剂关键质量控制要点 4.1容器具、管道及设备的清洗及灭菌 4.2胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌 4.3培养基无菌灌装模拟试验 4.4除菌过滤及过滤器的完整性试验 4.5灭菌 4.6分装 4.7灯检及包装 5.无菌分装粉针剂验证工作要点 5.1厂房及辅助系统的验证要点 5.2生产设备及工艺的验证要点 6.无菌分装粉针剂常见问题分析 6.1澄清度问题 6.2可见异物 6.3变色、结块 6.4装量不稳定 6.5跳塞 6.6抗生素与包装材料相容性试验 附录四小容量(中药)注射剂GMP实施案例 1.中药注射剂生产的基本知识 1.1概述 1.2工艺流程 1.3工艺的特殊点 1.4生产验证/确认的要求 1.5变更管理 1.6中间质量控制的项目、频次 2.中药注射剂GMP的实施指南 2.1围绕质量风险控制设置工艺系统 2.2生产的主要工艺、关键设备 2.3工艺区域环境标准的建立 词汇表 术语表 关键词表