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分子遗传学目前已成为综合性大学、理工科大学、农林院校等生命科学类各专业研究生的专业学位课，是继本科阶段课程如生物化学、分子生物学、遗传学等课程后的进一步学习，对提高研究生的基本科学素质、提升专业素养和增强科研创新等有着十分密切的联系和重要的影响。以分子遗传学为基础的遗传工程则正在发展成为一个新兴的工业生产领域，许多国家已经把分子遗传学及技术列为优先发展的高科技项目。在这样的发展潮流中，如何使学生能够及时了解快速发展的分子遗传学理论和技术的相关知识，为我国生命科学培养富有开拓精神、创新精神，具有国际竞争力的高层次、高质量的人才，研究生分子遗传学课程的改革必将成为我们探索的一个重要课题。
一、学院特色
生物化学与分子生物学学科是生命科学领域发展最为迅速的前沿学科之一，也是中国计量学院近年来重点建设的学科，2004年入选浙江省重点扶植学科，2005年获硕士学位点授予权。该学科的主要特色包括分子检测和检验技术、重大生物安全和生物入侵问题、植物天然活性产物的提取与利用、环境分子生物学与农产品安全等方面的研究，均从基因或蛋白质等方面来阐明具体的机理，这与分子遗传学存在着密切联系。随着分子遗传学概念的深入人心，为了适应培养基础厚、知识宽、素质高、能力强、面向21世纪开拓创新的生命科学优秀基础性人才的需要，结合我院专业特色和人才培养计划，2011年新增《分子遗传学》课程为本学院生物化学与分子生物学硕士研究生的专业学位课，并于2011-2012年第二学期正式实施教学工作。
二、教材的选择和教学内容的整合优化
本课程选用了以高等教育出版社出版的由路铁刚、丁毅主编的《分子遗传学》为教材。以南京大学出版社出版的由孙乃恩，孙东旭，煦编著的《分子遗传学》和高等教育出版社出版的由朱玉贤等编著的《现代分子生物学》等为参考教材，同时也选择了一些相关的动画网络电子教材。在教材上突出基础性、综合性、前沿性、时代性、创新性和引导性，并且符合相应的课时数，同时避免与其它课程的重复，能够适合应用型人才的教材。
同时，从分子遗传学的特色出发，优化教学内容，注重知识的横向和纵向衔接，删改与生物化学、分子生物学等相关课程间重复交叉内容，同时补充本教材内容的不足，使教学内容体现课程的特色性。课堂教学主要是讲授基因组学与后基因组学、基因组结构与功能、基因表达调控、基因突变与DNA损伤修复、遗传重组与转座、杂交育种与诱变育种、突变体的创制与应用、分子遗传学研究的常用技术介绍等。同时在讲授基础知识的同时也结合相关前沿热点领域的知识和进展，如适当引入学科前沿内容以激发学生的学生兴趣，并将最新的知识理论和科学热点通过文献介绍给学生。不仅达到授课内容国际化、教学理念前瞻化，而且可以培养研究生学习外文文献的能力和思考科学问题的方法和习惯。教学过程全部采用多媒体与动画网络资源的教学方法相结合。在讲授部分内容时，注重启发研究生寻找自己相关课题进一步研究的新切入点，引导其通过科研和实验过程去解决问题。实现在有限的课时中讲授分子遗传学的新发展、新观念，为学生的思维打开一扇通向未来之门。
三、采用启发式、引导式、讨论式的教学方法
研究生教育是我国教育结构中最高层次的教育，培养的研究生不仅要有坚实的理论基础，还要有鲜明的创新性，所以对于这种层次的教学，需要采用多种教学方式如启发式、引导式、讨论式。首先，在授课中进行启发式教学，引导学生积极思考，按照提出问题、分析问题、解决问题的思路进行讲解，而不是简单的背记已有的结论，并在教学过程中增加专业英语词汇，通过课堂上的反复讲授，既能增加学生的专业英语词汇量，帮助学生更好地理解教材内容，又提高了阅读外文文献的能力，为将来的专业及科研工作打下良好的基础。其次，为了进一步巩固理论课堂所学知识，并将理论与将来的研究课题联系起来，设立相关的讨论课，每个学生以分子遗传学技术结合自己的研究方向，写出课题设计思路，可以是目前正在研究的课题，也可以是假想的课题。让学生在课余时间通过文献查找和整理，准备讨论提纲，并分组讨论。鼓励学生积极发言，阐明自己的科研思路，同时教师通过积极正确的引导，使课题设计更加合理，并赋予创新性。最后，进行课堂学术报告竞赛活动，通过设计一些学科发展前沿与动态相关的讨论议题，如突变体创制的应用前景、转基因作物的安全性等。
四、采用综合测评的方式评定成绩
本课程成绩的评定采用综合测评的方式，进行基础理论闭卷考试、综述撰写和课堂讨论表现相结合的方法，让研究生通过查阅文献，撰写综述，课堂讨论等，锻炼研究生的归纳总结，推陈出新，开拓创新的综合能力。也有利于提高研究生的学习热情，并充分调动研究生主动探究的积极性和主动性。这种考试方法的建立，也增加了对学生的学习情况评价的客观性，对创新能力培养和教学评价方式作有益的探索。
综上所述，本次教学改革将全面推进研究生的教学工作，并且使教学内容体现基础性、综合性、前沿性、时代性、创新性和引导性。不仅可以有效地提高分子遗传学的教学效果和处理与其它相关课程的衔接问题，而且还可以增强研究生的自主学习、科研创新等能力，让他们实现科学知识向技术的转化，为研究生独立开展项目研究和申报课题奠定基础，最终产出一定的科研成果，甚至实际的生产力。
参考文献
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[5]王晓霞,刘志荣,解军,程牛亮.如何在分子生物学教学中培养研究生的科研创新能力[J].西北医学教育,2011,19(1):78-80.
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医学遗传学是医学教育的重要课程，介于临床医学与基础医学之间，是一门应用性很强的学科。随着分子生物学理论和技术的发展与进步，尤其是人类基因组计划的实施完成，医学遗传学得到了空前的发展，基因组学与分子遗传学逐渐成为了21世纪的领头学科，在现代医学教育体系中有着重要的地位[1]。医学遗传学实验在知识与实践、实践与创新的链接上发挥重要的桥梁作用。当前社会科学和自然科学的发展变化，致使医学教育无论在教学手段还是在教学理念都发生了深刻的变化，更早地、更多地接近社会、接近临床，更注重人文精神，更多融入先进技术与研究成果[1～2]。而大部分医学遗传学实验则还主要关注在传统分子遗传学相关领域的基本实验操作，涉及遗传病相关资料的信息化获取与分析涉及很少，解决临床遗传学问题过程中存在理论与实践脱钩。医学遗传学实验教学尚未达到提高医学生的科学研究能力、求知探索精神、创新能力和创新意识的目的。为此，我们开展了一系列卓有成效的探索，优化了原有的医学遗传学课程教学体系，构建了新的实验教学模式。
一、利用网络课程资源，推进虚拟实验
依托于湖北民族学院网络中心，结合医学遗传学学科特点，进行数字化资源导学平台建设。网络平台的主体结构分为教师主导区和师生互动区两大部分。内容充实而全面，平台除了内容完善的多媒体课件，与教学内容或生活实际密切相关的研究成果，解决学生在学习中遇到的实际问题，还专门开辟了“虚拟实验室”栏目[3]。网络课程资源在医学遗传学实验教学中主要解决二大问题：
1.是医学遗传学实验中所特有的一些对人体有重大危害的和涉及到比较先进实验技术的实验，出于安全和成本考虑，学生往往无法直接参与其中[4]。虚拟实验可突破传统实验教学模式受时间、地点、方式的限制，实验的安全性高、成本低、效率高，弥补了实验场地设备不足、教学时空性的约束。虚拟实验教学不但可提供良好的人机交互，还允许学生在出错时，自行了解错误的根源及后果，寻找解决问题的方法，教与学的灵活交互[4]。利用网络课程资源来培养学生随时学习、自主学习和终生学习的能力，可充分调动学生的学习主动性，并将教师的教学行为由课堂上扩展到了课堂外。
2.是运用目前已经公开的人类基因组相关数据库，快速准确地查找、识别遗传病的相关遗传学背景信息，获取世界上最新进展的医学信息及科研成果[5]。近年来，遗传学领域的分子遗传学分支迅速发展，越来越多的致病易感基因位点和区域被筛选或定位识别。不单是单基因遗传病的致病基因被顺利定位识别克隆，一些复杂多基因遗传病，如：高血压、糖尿病、阿兹海默氏病、心脑血管疾病及肿瘤等疾病，也筛选出了众多与疾病发生相关的遗传易感标记物及药物敏感或抵抗标记物，人类对于疾病的遗传学认知达到了空前高度[5]。如何识别查找获取人类遗传病相关的遗传信息已经成为临床医生和基础医学科研工作者需要掌握的基本技能之一，因此，我们有必要在基础医学的教学上与时俱进，让医学生更早地接触相关知识，训练相关技能。由此，我们网络资源课程中的“虚拟实验”内容中专设了常见人类遗传病致病基因的数据库链接，主要以美国国家生物技术信息中心NCBI（http：//ncbi.nlm.nih.gov/）与在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）数据库为主，并至少安排一次实验课的时间介绍如何利用数据库完成常见人类遗传病相关遗传学信息收集，包括遗传模式、发病率、家系连锁定位区域、在基因组上的定位信息及热点突变位置等。
二、结合临床实践，开展第二课堂教学
医学遗传学实验教学是对理论教学必要的补充和巩固，通过实验技能训练，提高实验的综合能力和实验素质，促使基础医学知识与临床实践相结合，对培养医学生的实践能力和创新思维影响更为积极[6]。从临床角度出发，研究疾病的遗传因素、病变过程及其预防、诊断和治疗的相互关系，为将来走上临床医生岗位的临床专业学生提供从事医学实践所必需的遗传学基础知识和临床技能。
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染色体异常或染色体畸变是指染色体的结构或数目发生了异常的变化，包括缺失、重复、易位和倒位4种类型。在21三体（Down综合征）、13三体、15三体、18三体（Eward综合征）、22q11缺失（DiGeorge 综合征）和45X缺失（Turner综合征）等一些染色体异常疾病中，VSD经常发生[4]。由于大约5%～8%的CHDs患儿存在染色体异常疾病，亲代染色体异常在子代VSD发病中具有十分重要的影响。值得注意的是，杜玉荣等[5]的研究结果表明，VSD与22q11 微缺失有关，国外也有类似报道[6]。但22q11微缺失是否与单纯CHDs的发生有关还需要进一步的研究证实。
2 基因改变
同大多数CHDs一样，VSD是一种多基因病，其发病机制仍然没有完全阐明。基因的缺失、重复和突变均可引起基因的改变。随着分子生物学的飞速发展，可能与VSD发病有关的基因逐渐被人们所认识。
2.1 TBX5基因：TBX5 基因属于T-box转录因子基因家族，定位于12q24.1，其cDNA全长2 441bp，有8个外显子，编码1个513个氨基酸的转录因子。TBX5转录因子在心脏、上肢芽和眼中表达。TBX5基因突变会使TBX5转录因子表达异常或表达缺陷，这都将引起心脏发育不良和上肢畸形。对Holt-Oram综合征家系的研究有力阐明了TBX5突变引起房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）和VSD的机制[7，8]。
2.2 GATA4基因：GATA4基因属于GATA家族，定位于染色体8p23.1，其cDNA全长1 856 bp，有9个外显子，编码1个438个氨基酸的转录因子，分子质量45 ku。GATA4基因是心脏前体细胞分化的最早期标志之一。有研究发现多种锌指蛋白在VSD患儿中有不同水平地表达，而GATA4作为一种锌指蛋白，在VSD患儿中表达水平下降[9]。
2.3 NKX2.5基因：NKX2.5基因属于NK型同源核基因家族NKX2型的成员之一，定位于5q35，其cDNA全长1 585 bp，有2个外显子，编码1个324个氨基酸的转录因子，分子质量35 Ku。在两个外显子之间有约1.5 Kb的内含子，在其上游约9 Kb处有一含有GATA4的高亲和位点的心脏增强子，对心肌细胞的分化、整个心管的形成与环化起到重要作用。有研究[10]表明NKX2.5突变是ASD发生的一种少见的致病原因，但除此之外，NKX2.5突变与VSD发生有关也得到了普遍认同。
有研究认为TBX5、GATA4和NKX2.5之间存在相互作用，它们的转录激活引发了VSD的形成[11]。H. Chen等[12]也进一步证实了上述几个主要的心脏转录因子、BMP10与细胞周期调节蛋白之间的相互作用是影响孕中期心脏发育转变的重要途径。这也为我们更深入地理解VSD的发病机制提供了依据。Hao Zhang等[10]也发现了一些在VSD发展过程中发挥了重要作用的基因，这些基因涉及了能量代谢、细胞周期和分化、细胞骨架和细胞粘附、LIM蛋白和锌指蛋白等过程和物质，它们的表达水平在VSD患儿中与正常人相比有很大的差异。
3 再显风险率
目前，虽然还没有VSD相关的染色体异常和基因改变的直接的分子遗传学检测，但是可以通过对生育人群的调查来评估它的再显风险率。
4 展望
在最近的几年中，随着分子生物学和医学遗传学的不断发展，不管是单纯的VSD，还是作为某种综合征的一部分，关于VSD致病基因的确认和特性研究都取得了一些有意义的进展。基因突变导致其所编码蛋白的功能异常，影响特异信号转导途径或转录方式，从而产生异常的表型，这一观点越来越受到重视和推崇。一个重要的例子就是Noonan综合征，它与RAS/MAPK信号级联反应异常有关[13]。由于心脏发育从整体上来看比较复杂，从而产生了许多的候选基因，高通量的基因测序技术使我们能够发现更多的致病基因和已知基因的功能，从分子和基因水平阐明VSD或其它CHDs的致病机制。我们可以更加准确地完成对再显风险率的预测，进一步提高早期诊断水平，为基因诊断和治疗提供理论基础。
参考文献：
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收稿日期：2020-06-25
基金项目：吉林大学本科教学改革研究项目（项目编号：2019XYB378，2019XYB372）；吉林大学本科创新示范课程项目（项目编号：2019XSF055）
作者简介：胡军，男，博士。研究方向：遗传学和玉米遗传育种方面的教学和科研；通信作者都兴林，男，博士，教授，院长。研究方向：水稻遗传育种方面的教学和科研。
引言
遗传学是研究生命的遗传与变异的科学，生物体性状的传递和变异，基因的组织与表达，群体基因的结构与分子进化等无数让人感兴趣的科学问题的聚合，构成了一门生命科学中的重要学科——遗传学[1]。同时，遗传学还是一门与生产实际紧密联系的基础科学，遗传学理论可以指导植物、动物和微生物育种工作，加速育种进程，提高育种工作的成效。遗传学与医学也有着密切的关系，开展人类遗传性疾病的调查研究，探索癌细胞的遗传机理，可为保健工作提出有效的诊断、预防和治疗措施，因此无论是理论研究还是生产实践，遗传学都具有十分重要的作用[2]。
近20a来，步入“功能基因组时代”的遗传学展现了巨大的新的生命力，利用结构基因组所提供的信息和产物，系统全面地分析基因的生物学功能，使人们对于遗传与变异的认知在深度和广度上都有了质的飞跃。遗传学知识越来越丰富和复杂，与其它学科的结合与渗透，呈现交叉与前沿化的趋势，而学科固有的知识体系框架亟待发展，传统的教学方式方法、教学的组织形式与评价等方面亟待创新[3]。近年来，随着高考改革的逐步推进，大部分高等院校都采用大类招生的模式，对于植物生产大类农学、植物保护、园艺等专业而言，生源质量和就业前景有下滑的趋势。为适应学科发展和社会需求，在遗传学的教学过程中强化学生创新意识和创新能力培养，培养具有卓越创新能力和优良专业素质的高质量人才，是适应遗传学学科发展的需要，也是高等教育改革的必然趋势[4]。
1遗传学課程对学生创新能力培养的作用
遗传学是吉林大学植物科学学院面向植物生产大类专业开设的一门重要的专业基础课程，课程内容涉及面广，包括经典遗传学、分子遗传学、群体和数量遗传学等若干板块。概念抽象，知识体系繁杂，通过本课程的学习可以培养学生的抽象思维、逻辑思维和创新思维。经典遗传学的3大基本遗传规律是以遗传传递概率为核心的知识体系，具有严谨的逻辑推理过程，孟德尔首先提出了遗传因子的概念，遗传因子可以独立分离和自由组合，彼此之间互不融合与干扰，颗粒遗传相对当时达尔文泛生论所支持的融合遗传而言，是创造性的思维[5]。另外，孟德尔所获得的特定遗传分类比例都需要观测较大的样本数量，而样本量较小时，遗传比例易受随机因素的影响产生较大地波动，进一步引导学生在进行生物试验研究时，应具备科学的数理统计方法。生命科学快速发展的今天，全基因组的高通量测序所获得的海量基因信息，没有适当的数理统计方法作为有力的分析工具，将会寸步难行。
DNA分子结构模型理论提出以后，促使遗传学学科的发展进入了“快车道”。遗传学研究也从揭示个体性状遗传和变异的奥秘，进一步深入分子水平研究基因的结构与功能、基因的作用与性状的表达之间的分子机理。进入分子时代以后，DNA重组技术、高通量测序技术、PCR技术、基因编辑技术、全基因组关联分析等为代表的众多新技术和新方法的突破，使得分子遗传学成为遗传学科最有生命力和创造力的强劲增长点[6]。群体遗传学侧重孟德尔群体中等位基因和基因型频率等遗传参数的变化规律研究，与农业生产实践关系密切。如，玉米是一种产量很高的粮食作物，也可为饲料加工和新能源生产提供原料，玉米种质资源种类丰富，科研人员对全球范围内75份野生、地方特有及遗传改良的玉米品系进行分子水平遗传多样性研究，揭示各个品系之间存在广泛地染色体结构变异，还发现数百个具有强烈人工驯化和选择信号的基因，这对于玉米新品种培育具有重要的指导意义[7]。
2教学过程中对学生创新能力培养的改革探索2.1培养学生的创新思维
培养学生的创新能力要培养学生的创新思维，创新思维是与习常性思维相对应的，按现有的程序、现有的模式、现有的经验进行思维不能称之为创新思维。思维活动是由思维结构所决定的，在长期学习和生活过程中所学习的知识和方法，所形成的观点和经验构成了思维结构的基本要素，这些要素是逐步累积于大脑之中的，这种思维结构有其稳固性和延续性，往往导致因循守旧的思维定势[8]。在教学过程中，应注重启发学生思维活动的批判性，对传统的思维模式或传统的理论体系不断地进行反思与批判，反思前人设定的界限，突破旧有的或现有的知识框架，才能有所创新，创新思维的养成是一个在肯定中否定，在否定中不断开拓前进的学习过程，即教导学生学会用怀疑的、批判的视角去审视前人的研究成果[9]。通过联想、想象和类比等发散性思维方式，找寻事物之间原以为不存在的联系，基于现实又超越现实，克服事物属性的差异，让思维在不同类属事物间自由跨越。如，基因突变是自然界广泛存在的一类现象，前苏联的遗传学家瓦维洛夫提出了遗传变异的同源系列法则，该学说认为了解到一个作物内具有的变异类型，可以预见在近缘的其它作物中也存在相似的变异类型，该学说现在得到了基因组学分子层面的证实，通过这个案例可以引导学生在更高的认知层次对基因突变的特征进行再认识。
2.2转变教师的教学理念
传统形式上的教学是教师传授知识，学生接受知识，学生学习知识的深度、广度、范围是以教师为中心，以知识为本位的，而学生处于被动地位。这种传统的灌输式教学不利于学生创新能力培养，教学过程应该是教与学双方的一个积极互动，是一个相互依存、不可分割的有机整体[10]。以培养学生创新能力为核心目标的教学，不再是教师的“一言堂”，教师应该努力营造一个学生思维活跃、畅所欲言，充分发挥学生创造精神的课堂氛围，启迪学生发现问题、提出问题，教师和学生一起分析问题、解决问题。鼓励学生积极独立地提出问题比解决问题更重要，对学生的独立思考能力、创造性想象力的训练价值是巨大的[11]。就遗传学课程的教学而言，不以教授遗传学知识点的数量多少为优劣，对遗传学的学习不再只停留在概念的记忆和原理的理解层面，采用案例式教学等方法将多个知识点整合成一个案例，提高学生综合运用所学知识分析和解决遗传学问题的能力[12]。还可以给学生提供一些科学史或遗传学领域的名人传记等素材，了解前人做出重大科学贡献时所处的时代背景、科研环境，在继承前人的知识基础之上，学习和领悟前辈科学家思考科学问题、解决科学问题的方式，进而储备挑战未知科学问题的创新能力[13]。
2.3激发学生的创新欲望
如果创新活动有趣且让学生感兴趣，那么学生一定会积极地参与进来，并且能抽出课余时间来完成各项试验项目。动机和情感是保障学生持续进行创新性学习的必要条件，其可以保证学生以一种富有意义的方式来获取创新活动所需要的知识与技能[14]。根据教育心理学原理，教师应该关注学生进行创新性学习或研究的内在动机，动机的重要性在于其涉及学生在专业领域的自我认知，在教师的引导下学生追求个人兴趣和能力提升时會产生一种寻求并克服创新挑战的本能倾向，进而激励学生去做那些本来不一定要做的事情[15]。教师创设与课程知识点相关的问题情景，如，在介绍细胞的遗传学基础章节时，正常细胞的有丝分裂过程是将遗传物质均等地分配到子细胞中，2个子细胞均获得与亲细胞相同的遗传信息拷贝。而在一些特殊情况下，细胞的有丝分裂会出现异常，如果蝇幼虫唾腺细胞中的染色体不分裂导致多线染色体的产生，细胞有丝分裂检查点的功能缺陷与癌症的发生密切相关，就上述问题更深一层次的机制机理可让学生课后分组查询相关文献，进行延伸阅读，学生间、师生间相互讨论。每个人都有自己看待科学问题的独特视角，互相启发会将彼此的思维导向一个新的领域，在具有创造性的过程中满足学生学习过程的情感需要，收获友谊感与成就感。
2.4在科研实践中提升创新能力
实践出真知，荀子说：“不闻不若闻之，闻之不若见之，见之不若知之，知之不若行之。”吉林大学年度“大学生创新创业训练计划”项目立项申报工作一般在6月中下旬完成，与大二年级学生遗传学课程春季授课时间相符，在课堂上引导和鼓励学生主动投入到科研实践中去，积极申报创新创业项目。同时也会针对项目申报中的一些具体问题在课间或课后与同学进行交流，如研究方向的确定、学术文献的检索、方案的设计、实验的开展、数据的处理、项目的规划与实施等。笔者从事玉米遗传育种科研工作，在课堂上也会介绍课题组的科研进展，科研过程中的收获与经验。如，在讲述近交与杂交的遗传效应时，玉米杂交种自交会使后代基因分离，群体性状分化，出现自交衰退，带领学生进入玉米育种试验地考察玉米自交早代分离群体的性状表现；在交流的过程中，对玉米遗传育种感兴趣并意愿从事相关研究的学生，指导其申报学校与玉米遗传育种相关的大学生创新项目。如，作为指导教师带领2014级农学专业的5位学生进行玉米数量性状的遗传效应分析与配合力测定试验，相关试验结果发表在《中国农学通报》[16，17]和《黑龙江农业科学》[18]等专业期刊上。如，在植物雄性不育性的利用及物种的形成方式等具体章节内容的教学过程中，针对授课学生的专业性质，以我国杂交水稻之父袁隆平院士和小麦远缘杂交育种奠基人李振声院士为例，介绍其科研成就，勉励学生向本专业领域的榜样学习，在科研实践的广阔舞台上发挥自身的聪明才智，磨砺品行，增长才干，做出成绩。
2.5更加科学合理的考核方式
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运动医学在欧美的发展较早，尤其在上世纪50年代以前东、西德的发展较为引世人瞩目，世界上很多著名的大学及体育院校都设有运动医学研究所。美国、澳大利亚等国家后来者居上，运动医学研究和教育机构迅猛发展。即使在某些欠发达国家，如拉脱维亚等的部分高校不仅有运动医学系，甚至还成立了专门的运动医学院，也有部分高校将运动医学作为一门课程加以学习[1-3]。
运动医学研究内容主要包括：①运动员科学选材。科学选材是指运用现代科学理论、方法和手段，客观地测定人体的某些数据和指标，以此预测其未来的竞技能力。科学选材关系到遗传学、形态学、生理学、统计学和训练学等多种学科的领域。随着科学的日益发展，训练方法的更加客观和科学化，要使创造优异的运动成绩，科学的选材就是成功的一半。②运动营养学。研究合理利用食物以满足人体需要，以提高运动能力。③运动损伤。研究运动损伤的发生规律、机理、防治措施和伤后的康复训练等问题。④医疗体育。研究运用各种体育手段防治伤病，特别是常见病的体育疗法。
本文旨在对运动医学在运动员的选拔、提高运动能力以及运动创伤的治疗上的研究，综述运动医学的研究领域的现状与进展。
一、 运动医学在运动员的选材上的研究
所谓运动员科学选材，是根据不同运动项目的特点和要求，用科学的、先进的手段和方法，通过客观指标的测试，全面综合评价和预测，把先天条件优越，适合从事某项运动的人从小选，进行系统培养，并且不断地监测其发展过程。
运动员科学选材作为运动医学研究的重要部分已成为体育科学研究的热点。由于制约运动员成材的因素很多，因而选材研究的内容必然涉及到方方面面众多领域。目前，运动员选材已从单一方面研究深入到全面展示不同项目运动员身体形态、生理机能、生物力学及心理学方面的综合特征，尤其深入到运动员不同运动能力的遗传特征和家族聚集性等方面的研究，并已着手探讨体质与运动能力相关基因的分布特征、基因表达、变异状况等问题[4，5]。
近年，随着分子遗传学的进展及其对运动医学领域的渗透，国内外学者尝试着探讨与运动能力相关的基因。目前研究发现，有氧能力有关基因有血管紧张素转化酶ACE[6]、肌肉组织特异性磷酸肌酸激酶CKMM、肾上腺素能α受体ADRA2A及线粒体基因mtDNA的D-loop和MTND5等[7]；与肌肉力量有关的基因主要涉及GDF8、CNTF等[8，9]；涉及到耐力素质的基因有ACE[10]、CKMM、ADRA2A、Na-K-ATPaseα2基因等。人们试图探明这些表型的基因标记或定位，以解决优秀运动员的早期选材问题，并从分子水平揭示人类运动能力的遗传生物学机制。
伴随着人类基因组学的飞速发展如果我国运动科学工作者能利用现代生理学、分子生物学、基因组学、生物信息学及生物芯片等技术结合，了解其相关基因的结构和功能，对运动能力的预测、评定以及科学选材系统的建立将有十分重要的意义，有望从根本上解决竞技体育早期选材、早期培养和科学监控的难题。
二、 运动医学在提高运动能力上的研究
训练外的运动强力手段一直为运动医学所关注，其中膳食热量的调节和机能增进酸的补充广泛地被应用于运动训练实践。其中营养物质对提高运动能力一直被作为研究热点之一。
人们长期的观点认为，高碳水化合物（carbohybrate，CHO）膳食方案（碳水化合物提高能量占总能量的60%~70%）是最有利于运动能力的提高，其理论基础在于高CHO的膳食可增进人体肌组织的糖元贮备，从而提高运动员的高强度运动状态下的抗疲劳能力。但也有人分析，当运动员采用高CHO膳食时，势必要减少蛋白质、脂肪的摄入比例，也会在一定程度上影响运动员的运动能力，如低脂肪的摄取可影响脂溶性维生素的摄取水平。因此提出高脂膳食。高脂膳食可提高机体血清脂肪酸水平，从而提高脂肪氧化代谢率。有研究发现无论是口服还是静脉注射脂肪，均可提高血浆游离脂肪酸的水平，在运动中可使糖元节省化[11]。就运动膳食是高脂还是高CHO性，还需考虑运动的性质，考虑高血脂对人体心血管系统的负面影响。
肉碱被长期认为与长链脂肪酸向细胞内线粒体转运的一些酶的活性及水平有关。理论认为，增加肌肉组织的肉碱水平，可提高肌肉组织氧化脂肪酸节省肌糖元，而另一可能的作用机制是肉碱转化乙酰辅酶A为乙酰左旋肉碱和辅酶A，从而提高辅酶A的水平。另有些报道说肌酸和支链氨基酸可提高运动能力，但机制都不甚很明确，也有些研究者对此存在些质疑，需要针对不同的运动性质进行更深一步的研究[12]。
现代医学还证明了针灸能提高运动能力[13]。激烈运动之后，由于能量物质的消耗，体内酸性代谢产物堆积，经络气血阻滞不通，致使运动能力下降，通过刺激经穴的方法，疏通经络系统，调节脏腑之间的功能，使内环境达到平衡，促进体内的新陈代谢，促进能量物质的恢复和补充，促进疲劳的消除，提高运动能力。
三、 运动医学在运动疲劳和运动创伤方面的研究
运动性疲劳是由于运动性刺激所引起的组织、器官甚至整个机体工作能力暂时下降的现象。运动性疲劳造成机体的代谢失衡和医学问题，具有如下几点特征：中枢神经系统的疲劳、免疫功能下降、神经内分泌功能抑制、造血系统功能抑制、机体抗过氧化能力下降等。如何预防、缓解和消除运动性疲劳，增进机体的抗氧化能力，防止运动性损伤，提高运动竞技水平是当今运动医学中的研究热点。
通过研究发现，抗氧化剂的补充可以预防和缓解运动性自由基损伤，增进机体的抗氧化能力。机体在剧烈运动时，由于自由基产生增加，脂质过氧化反应增强，从而导致疲劳的产生。田京伟等的体外实验研究表明，白藜芦醇苷体外可清除O2＋及•OH；抑制H2O2诱导的大鼠红细胞氧化性溶血；抑制•OH引起的小鼠肝微粒体过氧化脂质（LPO）和大鼠红细胞膜丙二醛（MDA）含量的升高，具有很好的清除自由基及抗脂质过氧化的作用[14]。
高强度的剧烈运动还是导致各脏器官发生缺血再灌注损伤的重要因素。对由于运动或其他行为而导致的软组织如骨膜、软骨膜等的严重损伤，而进行软组织移植时，干细胞起到重要的作用[15，16]。利用成体干细胞技术治疗心肌损伤，主要集中在骨髓的神经千细胞和骨骼肌与血液来源的干细胞。许多对实验动物心肌梗死模型的研究发现利用干细胞技术可以使心脏功能改善33％，将人骨髓来源的造血干细胞注射到大鼠的心脏受损部位，可以促使受损伤部位附近的血管产生新的分支，使心脏功能提升26％。
中国传统的针灸在治疗运动损伤疾病也得到了充分的证明[14]。而某些中药也表现出较好的抗疲劳效用。
四、讨论
近年，随着基因重组与克隆等分子生物学理论与技术的发展，运动医学研究又从细胞、亚细胞研究扩展到分子与基因水平的研究，使运动医学研究取得了长足的进展，对于运动员科学选材、提高运动能力和运动疲劳和运动创伤有了新的认识，为运动医学学科发展奠定了理论基础。
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篇6
1Ph-likeALL的基因改变与发病机制
1.1JAK激酶通路基因异常
1.1.1CRLF2基因重排与过表达
CRLF2（cytokinereceptor-likefactor2）基因位于性染色体Xp22.3或Yp11.3，编码细胞因子受体样因子-2，也称胸腺基质淋巴细胞生成素受体（thymicstromallymphopoietinreceptor,TSLPR）。TSLPR是一种I型细胞因子受体，与配体TSLP结合后可与白介素7受体（IL-7R）的α链形成异源二聚物，启动下游的JAK-STAT信号通路，参与淋巴细胞增殖的调控[2,5]。42%的儿童Ph-likeALL存在CRLF2基因异常，以易位最常见，主要形成IGH-CRLF2和P2RY8-CRLF2两种重排基因，导致CRLF2过表达[6]。部分Ph-likeALL存在其他未知因素导致CRLF2过表达[7]。而CRLF2过表达将持续活化下游JAK-STAT信号通路，导致白血病细胞持续增殖。此外，CRLF2的F232C点突变（第232位氨基酸由半胱氨酸代替苯丙氨酸）可促使非配体依赖性的同源二聚体形成而异常活化下游信号通路参与白血病发生[8]。值得注意的是，CRLF2-IL7R-JAK-STAT通路激活并非仅存在于Ph-likeALL，约60%唐氏综合征ALL患儿也存在此通路异常活化[9]。
1.1.2JAK基因突变与重排
CRLF2过表达的Ph-likeALL中，约50%伴有JAK基因突变，以JAK2R683突变最多见[8,10]。JAK基因突变一方面导致CRLF2或IL-7R发生激活突变，另一方面使编码抑制JAK的接头蛋白LNK的SH2B3基因发生失活性突变，从而活化JAK-STAT信号通路，这亦提示CRLF2的过表达和JAK基因突变在活化JAK-STAT信号通路中有协同作用[4]。在儿童Ph-likeALL中，JAK基因家族除发生突变，约5%存在JAK2基因重排。目前文献报道共计10种基因与JAK2形成融合基因，包括PAX5-JAK2、BCR-JAK2、ETV6-JAK2、SSBP2-JAK2、ATF7IP-JAK2、EBF1-JAK2、PPFIBP1-JAK2、STRN3-JAK2、TERF2-JAK2和TPR-JAK2，其产生的融合蛋白保留JAK2的激酶区域并持续激活，导致JAK-STAT信号通路持续活化[11]。
1.1.3红细胞生成素受体基因重排
红细胞生成素受体（erythropoietinreceptor,EPOR）基因重排见于4%的儿童Ph-likeALL，主要形成EPOR-IGH、EPOR-IGK和EPOR-LAIR1融合基因，即EPOR基因易位到免疫球蛋白重链（IgH）或轻链（IgK）的增强子区和LAIR1的上游区域，这一改变导致截短型EPOR过度表达，对EPO呈高敏感，激活JAK-STAT信号通路，早期参与白血病的形成[12]。
1.2ABL激酶通路基因异常
不同于JAK通路基因的异常，ABL基因异常只涉及重排。约14%的儿童Ph-likeALL存在ABL家族基因重排，包括ABL1、ABL2、PDGFRB及CSF1R基因，这些基因虽然存在众多且不确定的伙伴基因（见表1），但其转录产物的结构与功能均与BCR-ABL融合蛋白类似，可使酪氨酸激酶异常活化，导致细胞持续增殖。PDGFRB（platelet-derivedgrowthfactorreceptorβ）基因编码血小板衍生生长因子受体β，其为Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族的一员[14]。PDGFRB重排最早在骨髓增殖性肿瘤中发现，但目前发现ALL中也有PDGFRB特征性重排，以EBF1（earlyB-cellfactor1）-PDGFRB融合基因最常见。EBF1是B系淋巴细胞分化必需的转录因子，EBF1的编码区与PDGFRB的羧基端融合，一方面影响EBF1的正常功能，使细胞分化停滞于淋系B前体细胞阶段，另一方面致PDGFRB过表达，导致细胞持续增殖[13]。集落刺激因子1受体（colonystimulatingfactor1receptor,CSF1R）基因是巨噬细胞集落刺激因子（macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF）受体的编码基因，其激活见于粒单核细胞白血病，而在Ph-likeALL中CSF1R可与单链DNA结合蛋白基因SSBP2形成SSBP2-CSF1R融合基因，持续的细胞因子受体信号可使SSBP2被ABL1磷酸化而参与肿瘤形成[15]。
1.3淋系转录因子基因异常
淋系转录因子基因主要包括EBF1、PAX5和IKZF1[11]。IKZF1编码的锌指转录因子IKAROS是淋巴细胞发育、分化过程中的一种重要转录因子。50%~70%的Ph+和PhlikeB-ALL存在IKZF1的遗传学改变[16]，主要为IKZF1的单等位基因丢失、内部外显子缺失和移码、错义突变，导致IKROS剂量不足或产生突变型IKROS，从而使B细胞发育停滞，同时增强激酶依赖的细胞增殖和更新[17]。此外，突变型IKROS自身蛋白功能受损的同时还可以显性失活的方式影响正常IKAROS。Witkowski等[18]研究发现IKZF1基因突变可激活B-ALL中大量与细胞增殖和耐药相关的基因，但具体机制仍不明确。PAX5和EBF1基因也是B细胞发育早期所需的转录因子，其与激酶基因易位形成融合基因如PAX5-JAK2、EBF1-JAK2、EBF1-PDGFRB，不仅阻滞细胞分化，同时亦促进细胞增殖[19]。
1.4其他基因异常
在Ph-likeALL中，SH2B3基因的失活性突变导致衔接蛋白LNK量减少，刺激IL7激活JAK-STAT信号通路，导致细胞持续增殖[20]。IL-7R、FLT3和IL2RB基因的突变也可激活细胞因子受体参与Ph-likeALL的形成。Ras信号通路突变包括NRAS、KRAS、PTPN11和NF1突变，发生在4%的儿童Ph-likeALL[5]。GATA3蛋白是一种具有结合GATA序列高度保守锌指结构的转录因子。全基因组关联分析研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）发现儿童Ph-likeALL中GATA3rs3824662单核苷酸多态性（SNP）明显不平衡，其中A等位基因表达率更高[21]。rs3824662A等位基因不仅致GATA3mRNA表达更高，且多伴随CRLF2异常、JAK突变及IKZF1缺失，但导致Ph-likeALL发生的具体机制目前仍不明确。
2Ph-likeALL的临床特征
不同年龄阶段Ph-likeALL的发生率不同，在儿童、青少年、年轻成人、成年人及老年人ALL的发生率分别为10%~15%，21%，27%、20.4%和24%[5,22]。在儿童Ph-likeALL人群中，大年龄组患儿所占比例更高，男:女之比为1.5:1，而且西班牙裔发病率更高[2,5,21]。儿童Ph-likeALL初诊时外周血白细胞总数偏高，多超过100×109/L[5]；早期治疗反应不佳，诱导化疗第19天及诱导结束时MRD水平均较非Ph-likeALL组更高[23]。有研究发现，存在EBF1-PDGFRB重排的ALL患儿更易发生诱导化疗失败[24]。多项研究证实，儿童Ph-likeALL具有高复发率和不良预后的特点[5,25]。Roberts等[5]以1725名ALL患者为研究对象，发现各年龄段的Ph-likeALL患儿5年无事件生存（event-freesurvival,EFS）率显著低于非Ph-likeALL组。美国儿童肿瘤协作组（Children'sOncologyGroup,COG）对772例高危组儿童ALL进行随访，Ph-likeALL组5年EFS明显低于非Ph-likeALL组[10]。此外，各种基因改变类型的Ph-likeALL的预后也不同，以发生JAK2和EPOR重排的生存率更低，伴随IKZF1异常的Ph-likeALL预后更差[5]。美国St.Jude儿童医院随访344例儿童ALL，依据诱导化疗第19天和46天MRD水平调整危险度，高危组患儿优先接受造血干细胞移植治疗，虽然结果显示Ph-likeALL组与非Ph-likeALL组的EFS差异无统计学意义，但是Ph-likeALL患儿进入高危组以及接受造血干细胞移植患儿的比例较高[23]。
3Ph-likeALL的诊断儿童
Ph-likeALL的分子生物学改变呈现高度异质性使其诊断充满挑战，目前尚无统一的诊断标准。美国St.Jude儿童医院对所有新诊断的ALL采用二代测序方法筛选Ph-likeALL，英国研究中心对于早期化疗效果差的ALL进行ABL相关重排基因检测，COG利用良好验证性的基因芯片对所有新诊断的高危组ALL进行初步筛选，阳性者在诱导化疗中进行基因检测验证。最早Ph-likeALL的诊断是通过分析基因表达谱与Ph+ALL的相似性来确定，但这较大程度依赖基因芯片的选择，而选择不同基因组分析表达谱的结果将会不一致，使其临床应用受到限制。高通量新一代测序虽可检测出完整的基因突变，展示基因表达谱，但其昂贵的费用及高度依赖生物信息技术使其不能广泛推广。而核型分析、FISH、多重PCR等技术只能检测到部分异常基因。Yap等[25]针对一些常见的靶向融合转录子测序有效检测到Ph-likeALL众多异常基因。在Ph-likeALL的诊断中明确异常活化的激酶信号通路有助于靶向药物的选择。采用流式细胞术分析JAK2下游的STAT5和ABL下游的CRKL磷酸化水平不仅可明确异常激活信号通路，还能绕过特定遗传学病变的诊断困境，同时分析酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）治疗前后的相关下游分子磷酸化水平可预测TKIs治疗反应能力。此外，儿童Ph-likeALL最常见的分子遗传学改变为CRLF2的异常表达。正常情况下CRLF2蛋白不会在B细胞中表达，因此可将CRLF2抗体加入到ALL免疫表型的分析中，并且通过FISH、多重PCR、多重交联探针扩增以及基因组芯片等验证其基因改变类型。
4Ph-likeALL的治疗
Ph-likeALL中约90%存在激酶异常激活，主要为ABL和JAK激酶通路基因异常，因此TKIs治疗Ph-likeALL有较好的前景[5,26-28]。ABL抑制剂伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）适用于发生ABL1、ABL2、PDGFRB或CSF1R重排者，JAK抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）可有效抑制JAK-STAT信号通路的异常激活，存在ETV6-NTRK3融合基因者对ALK抑制剂克里唑替尼（Crizotinib）敏感[5,13,29]。Weston等[28]报道1例伴EBF1-PDGRFB易位的10岁男性ALL患儿在常规化疗效果不佳后加用伊马替尼，骨髓迅速缓解并持续完全缓解超过1年。Kobayashi等[30]报道1例达沙替尼单药成功治疗儿童Ph-likeALL。Roberts等[5]对12例接受TKIs治疗的Ph-likeALL随访，11例获良好疗效。但TKIs治疗Ph-likeALL的有效性及安全性还需进一步研究。COG正在进行两项临床试验以检验BFM方案巩固治疗阶段加入达沙替尼治疗ABL重排Ph-likeALL的疗效，并评估鲁索利替尼联合化疗治疗JAK-STAT通路异常激活的Ph-likeALL的疗效，以寻找鲁索利替尼最佳剂量。2015年中国儿童癌症协作组（ChineseChildrenCancerGroup,CCCG）启动ALL2015研究方案（CCCG-ALL-2015），亦将TKIs治疗Ph-likeALL纳入临床试验中。Ph-likeALL中CRLF2重排除涉及JAK-STAT外，还有PI3K、mTOR和BCL2信号通路的异常激活，针对这些信号通路的抑制剂正在进行相关的临床前和临床研究[29,31-32]。也有针对Ras信号通路抑制剂治疗Ph-likeALL的早期临床试验[33]。Tasian等[34]对Ph-likeALL小鼠模型进行研究，发现PI3K/mTOR（phosphoinosmde-3-kinase/themammaliantargetofrapamycin）抑制剂gedatolisib联合鲁索利替尼或达沙替尼的治疗效果优于单药治疗，能更大程度抑制白血病细胞增殖。虽然TKIs治疗Ph-likeALL显示良好的研究前景，但接受TKIs治疗后仍可能复发或死亡[35]。在细胞株和小鼠模型中发现，对于JAK抑制剂治疗效果差者使用热休克蛋白90（heat-shockprotein90,HSP90）抑制剂可成功抑制白血病细胞增殖及下游信号通路活化[36-37]。在IKZF1突变致白血病的小鼠模型中，维A酸可改善TKIs的耐药并同时增强TKIs的活性[38]。然而，HSP90抑制剂及维A酸能否用于临床需进一步研究。
篇7
原发性高血压（Essential Hypertension，EH）被认为是当代最大的流行病及危害人类健康和死亡的主要原因之一，是导致心脑血管疾病的头号杀手。其发病率高、致残率高、致死率高，是当前人类健康最大的敌人。
目前认为EH是由多种基因所决定的易感体质在多种环境因素诱导作用下而发生的遗传性疾病。不同地区、不同种族人群因为遗传结构及环境暴露因素不同其发病率不同，EH作为多基因遗传病的特征之一就是其相关基因具有种族和地区特异性。
EH患者占所有高血压患者的90%以上，随着人类基因组计划的实施和单核苷酸多态基因芯片分型技术的诞生，对原发性高血压分子遗传学特点有了更深的认识，已证实基因与高血压之间存在相关性，并发现了多个原发性高血压候选基因，如水盐代谢相关基因、肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因和醛固酮合成酶基因等。近年来还发现了一些新的相关基因，如心血管活性多肽基因和E选择素相关基因，从而证实了遗传因素在原发性高血压发病中的重要作用，为原发性高血压的相关研究提供了理论支持和技术平台。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone System， RAAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压等多种疾病的病理过程中具有重要作用。近年来各方面对该系统的研究，尤其是其与原发性高血压的关系已引起人们的广泛关注。在众多原发性高血压的候选基因和候选位点中，编码RAAS的基因是最有可能的易感基因，也是迄今为止研究最广泛的高血压相关基因。本文即对近几年来RAAS两种不同基因多态性与原发性高血压的相关性研究予以综述。
1 血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）基因A1166C多态性
血管紧张素Ⅱ受体有四种亚型，其中l型受体和2型受体是研究的热点。ATlR作为重要的受体参与了机体水盐平衡、血管张力的调节和心血管重塑等的病理生理过程，与原发性高血压及其相关疾病的发生、发展有着极为密切的关系。AT1R是一种G蛋白耦联受体，主要存在于血管平滑肌细胞中，血管紧张素Ⅱ与其结合后使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加；醛固酮分泌增加、肾钠重吸收作用增强，导致水钠潴留。AT1R基因定位于染色体3q21-3q25，长45kb，有5个外显子，4个内含子，为单拷贝基因。1994年Bonwardeaux[1]应用分子生物学技术检出AT1R基因有5种多态性，其中编码氨基酸的1166位核苷酸发生的点突变产生一个限制性酶切位点，从而表现为AA、AC及CC 3种基因型，是目前高血压研究较多的基因。同时其研究结果也表明ATlR基因1166A/C在原发性高血压（EH）患者和正常人之间突变频率存在差异，C等位基因在EH患者中显著增加，从而提示1166A/C多态性与欧洲白种人EH发病相关联，此后大量相关研究结果陆续报道。澳大利亚学者WillIam Y.S.Wang在另一研究中也发现高血压患者All66等位基因频率显著高于正常组；而在乌克兰人中，EH患者C等位基因频率不仅明显高于对照组，而且还与EH的严重程度及其并发症的发生相关[2]。在塞尔维亚所做的一项调查发现：与对照组相比，男性EH亚组中CC基因型的频率明显升高，而女性中无此差异[3]。在马来西亚人中也未发现ATlR基因1166A/C多态性与EH相关[4]。可见ATlR-1166A/C基因多态性与EH的关系是存在性别、种族和地区差异的。此外，李宏芬等[5]研究表明ATlR基因1166C和CYPllB2基因-344C点突变的等位基因可能增加妊娠期高血压疾病的遗传易感性；二者可能共同参与妊娠期高血压疾病的发生。但在肾动脉狭窄所引起的肾性高血压中，并未发现ATlR基因+1166A/C多态性与之相关。在我国也证实C等位基因是一个高血压的易感因素，与AA基因型相比，AC有着更高的动脉粥样硬化发生率[6]。而同时也有研究显示AT1R基因A1166C多态性是一种无义突变，并不影响AT1R基因所编码的氨基酸序列的改变。因此，目前AT1R基因A1166C多态性与EH之间是否具有相关性仍有争议。
2 血管紧张素转换酶（ACE）基因插入/缺失（I/D）多态性
肾素一血管紧张素-醛固酮系统是体内维持血压稳定和水电解质平衡的系统，其作用主要依赖于血管紧张素Ⅱ。血管紧张素转化酶（angiotensin converring enzyme，ACE）作为该系统的关键酶，在血压的生理和病理调节中起着重要作用，它可将血管紧张素I催化生成血管紧张素Ⅱ，而后者是一种强烈的血管收缩剂，同时使血管舒张剂缓激肽失活，导致周围血管收缩与硬化，局部血管张力增高，还能促进血管平滑肌细胞的增殖，冠状动脉狭窄，在高血压的发病过程中起重要作用。因此，编码ACE的基因成为研究高血压病因的重要候选基因之一。近年来已发现多种ACE多态标志，限于PCR技术的应用，研究较多的是其第16个内含子Alu片段存在插入型（I）或缺失型（D）多态性。人编码ACE的基因总长度约为21kb，位于17q23，共有26个外显子和25个内含子，在第16内含子中有一段287 bp的缺失/插入（D/I）多态，ACE基因插入、缺失、（I/D）多态性可能与功能性的平衡失调有关。已知ACE I/D多态性对血浆ACE活性的变异起着重要作用，其中DD型ACE活性最高，ID型居中，Ⅱ型最低，因此推测D等位基因在ACE基因表达调控方面起活化作用，与血压的升高有关。ACE基因I/D多态性分布具有一定的种族差异，大样本整群调查表明，原发性高血压的发病与ACE基因I/D多态性有关[7]。Camci L等研究显示，土耳其有EH家族史儿童携带DD基因型者较其他基因型者血压明显偏高，提示DD基因型和D等位基因与EH相关[8]；而Kaycee MS等则表明I、D两个等位基因出现频率无明显差异，认为I/D多态性与EH无关[9]；同时据Barley J等报告，D等位基因频率在不同种族、不同民族正常人群中也分布不一[10]。Donnel等[11]的研究表明，在男性组，ACE I/D多态性与血压显著相关，在女性组未发现这种相关性。日本一个大样本的研究证实，ACE基因DD型仅与男性高血压相关[12]。国内相关研究表明，DD基因型个体原发性高血压病的发病风险明显高于ID+II基因型个体[13]。韩秀玲等研究显示，ACE基因不同基因型EH患病率不同，ACE基因I/D多态性与TC、HDL、LDL等血脂水平有关[14]。目前对ACE基因与血压之间所表现出来的性别特异性的发生机制尚不清楚，我国的有关ACE基因多态性与高血压的研究，大部分支持带有DD基因型以及D等位基因的个体易患EH的结论，但是没有考虑到对家族史的分析，也没有和环境因素一起分析，不能确定ACE基因型和等位基因在病例中的分布是疾病前状态还是疾病结果。
3 多基因及多因素交互作用
EH的病因存在多因素复杂性，单个基因变异造成的血压变化可能会被其他的调节机制所代偿，其中可能涉及基因与基因、环境间的复杂交互作用，因此仅研究单一基因与EH的关系，难以获得有意义的结果，要把诸多环境因素与遗传因素综合考虑分析，进一步揭示高血压的病因及发病机制。
目前较多的是关于RASS基因多态性与EH的交互作用报道：国内张春雨等分析蒙古族EH人群环境与遗传交互影响时显示：年龄、饮酒及高血压家族史在蒙古族高血压的发病中具有交互作用；郭淑霞等探讨哈萨克族EH居民ACE基因I/D与AT1R-A1166C多态互作用发现，同时携带DD和AA、AD和AC基因型者患EH的危险性是II和AA基因型个体的1.94和2.31倍，提示两基因可能存在交互作用而增加个体患EH的危险性[15]。
4 展望
原发性高血压是我国最为常见的慢性疾病之一，如果能对高血压相关基因多态性与原发性高血压的相关性进行研究，确定与原发性高血压相关的位点，就可以通过基因分子生物学等方法对原发性高血压及其相关疾病采取早预防、早诊断和早治疗等措施。国内外大多数研究采用候选基因法和全基因组扫描两种方法寻找与原发性高血压相关的基因，但还没有哪种单独的基因可作为大多数原发性高血压的首选致病基因，相当的研究表明高血压的相关基因之间有协同作用。
目前已发现的EH的侯选基因有很多，但究竟这些基因是否真正与EH相关还存在一些争论。尽管研究人员已从遗传、环境和流行病学等多个角度探索和确定EH的易感基因，但由于EH高度的遗传异质性，迄今为止还不清楚哪种基因可作为EH的首选致病基因。通过对人类整个基因组的系统分析发现，已经证实的大多数EH易感基因，其单个基因的作用对血压的影响不大，EH是由多个基因共同作用所导致。EH除了遗传因素外，还有饮食因素和环境易感因素等，应该综合分析各种可能的影响因素。尽管EH发病机制的研究还面临许多挑战，但是在今后的研究中，综合应用分子生物学、分子遗传学、生物信息学以及生物芯片等多个领域的成果，创新研究策略和方法，注重基因与基因之间的相互作用，可望有大的突破。一旦EH易感基因被成功识别，调控机制被阐明，则其预防、临床诊断及治疗都将发生革命性的改变。
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篇8
肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,长期危害着人类健康。近十年来,对肾细胞癌的分子生物学研究取得了长足的进展,使我们对肾细胞癌有了更深刻的认识。本文就肾细胞癌各种病理分型的分子生物学研究进展进行综述。
1肾细胞癌发生的分子生物机制
肾癌的发生发展是多阶段、多步骤的过程,包括癌基因激活和抑癌基因(tumorsuppressorgene,TSG)失活在内的一系列遗传学改变。抑癌基因的缺失或失活是肿瘤发生发展过程中重要的分子事件之一。肿瘤常在抑癌基因位点出现染色体基因缺失,表现为等位基因杂合性缺失(lossofheterozygosity,LOH),通过检测分析肿瘤LOH及其规律,可在染色体一定范围内发现肿瘤的抑癌基因及易感基因。为了能较全面的了解导致肾细胞癌发生发展的关键分子事件,不同学者对肾细胞癌全基因组进行了不同的研究,发现肾细胞癌发生高频率LOH主要见于以下几个染色体:3p、5q、8p、9p、10q、14q、17和18q染色体。
1.13号染色体:3号染色体短臂的部分缺失是肾癌基因改变中的高发事件。其中定位于3p25-26的VHL抑癌基因被认为是这些基因改变的首要目标。在以前的研究中,VHL在肾透明细胞癌(cc-RCC)中的失活机制主要为等位基因缺失和突变,DNA超甲基化很少见。刘宁等利用PCR限制性片段长度多态性法对3号染色体上的VHL基因的两个单核苷酸多态性位点进行检测来分析VHL基因的杂合性缺失失情况,发现,42%(8/19)发生VHL基因LOH,并未发现VHL基因失活与肿瘤的分期、分级存在联系。
有杂合性缺失研究显示,有可能在染色体3p上存在另外的RCC相关抑癌基因。定位于染色体3p14.2上包含最常见的FRA3B脆性位点的FHIT基因作为候选抑癌基因日益受到关注。Velickovic等通过选择性的检测FHIT区域的LOH发生情况认为这个基因在ccRCC的发展过程中起到很重要的作用。并且发现在cc-RCC中染色体3p的LOH发生率达76%。Farkas等对88例肾细胞癌病例进行LOH研究,选取了3p14.2-p25范围内16个位点采用PCR技术进行LOH分析,结果显示VHL基因和FHIT基因区域,透明细胞癌的LOH发生率高达96%,而状细胞癌和嫌色细胞癌仅为10%和18%,并且LOH的发生率与肿瘤大小、分期、分级无关。从而认为VHL和FHIT的等位基因缺失是肿瘤发生的早期事件。
1.25号染色体:1986年APC基因首次在一位患有息肉病及多种其它先天性畸形患者的5号染色体长臂片段先天性中间缺失中得到证实,确切的基因位点随后由定位克隆确定。Pecina-SlausN等利用相对外显子11和15的特殊寡核苷酸引物对36例肾细胞癌病例进行限制性片段长度多态性的检测,了解与APC基因相关的LOH情况,并同时检测APC蛋白的表达情况。研究发现36例样本中有33例为信息性病例,其中有17例出现LOH,并且LOH的发生与年龄以及肿瘤的TNM分期呈正相关。但并不是所有出现LOH的病例都有APC蛋白的表达。从而认为APC基因与肿瘤的进展有着密切关系,可能不是肿瘤发生的早期事件。
1.38号、9号染色体:Presti等学者对72例肾透明细胞癌进行LOH测定,并将LOH作为临床预后指标的评估,他们选取了3p,8p,9p,14q四个不同的染色体,在每个染色体上选取两对引物,结果显示8p、9p的LOH发生率与肿瘤复发率正相关。由此推测8p、9p的LOH可作为判断局部进展型肾癌预后的一个指标。
近年来许多学者在多种肿瘤,如肺癌、食管癌、黑色素、胃癌、成神经细胞瘤等研究中均发现,9号染色体常出现较高频率的LOH,所以推测9号染色体上存在不止一个与这些肿瘤的发生相关的抑癌基因。Fukunaqa等利用荧光多重PCR技术比较提取自肿瘤组织和对应的外周血液样本中的DNA,通过对9号染色体上的13个位点进行分析,发现109例肾细胞癌中27例至少有一个位点出现LOH,其中最高发生率出现在PTCH基因所在的9P22区域。而Sanz-casla等对40例单发肾细胞癌病例同时进行p16基因附近染色体9p21区域的LOH和p16基因启动子超甲基化的检测,出现LOH的为9例,超甲基化的为8例但是两者之间没有必然联系由此推测p16基因的失活和其他未知的抑癌基因共同参与肾细胞癌的发病机制。Grady则通过对60例肾细胞癌病例进行9号染色体上的16个微卫星位点的LOH分析,60例样本中至少一个位点出现LOH的为44例,主要缺失区域出现在位于9p21的DS171、D9S1749和DS270上。有46%的病例在9q32-9q33出现LOH,在这一区域的D9S170位点LOH发生率达22%,研究认为除了在9p21附近的p16候选抑癌基因外,在9p21以及9q32-9q33附近很有可能存在其它的抑癌基因。
1.410号染色体：Velickovic等对10号染色体上与PTEN/MMAC1抑癌基因相关的7个微卫星标记物LOH发生率进行分析，其中肾透明细胞癌的LOH发生率为37.5%，状细胞癌为29.7%，嫌色细胞癌为87.5%，且LOH发生率与肿瘤的分期、分级和生存率有关，并且认为双等位基因失活的发生多由非点突变畸变导致。
1.514号染色体：Kaku等对染色体14q24-31区域的7个微卫星位点进行研究，发现42例信息性病例中23例（54.8%)出现LOH，并发现LOH发生最普遍的区域位于D14S67附近的2-Mb范围，且LOH的发生率与肿瘤分期呈正相关。同样Alimov等利用2个RFLP位点对45例肾细胞癌患者进行研究，发现45例信息性病例中17例（38%）在染色体14q31-q32.2上出现LOH，并且LOH的发生率与肿瘤的分级和低生存率正相关。而Gallou等的实验则将14q上的普遍缺失区域定位于D14S281到D14S277之间。另外有学者对130例肾透明细胞癌病例采用D14S588、D14S617、GATA136B01三个位点进行LOH分析，数据显示LOH发生率与肿瘤大小、组织学分级、生长速度以及致死率呈正相关。
以上关于14q染色体的LOH研究均显示与肿瘤的分级和低生存率呈正相关关系，表明肿瘤的14qLOH很可能与肿瘤的侵袭发展有关。
1.617号染色体：p53基因位于17p13.1上，具有反式激活功能和广谱抑癌作用，与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后有关。因此研究染色体17p上TP53位点的LOH情况对于揭示P53在肿瘤发生过程中发挥的作用意义重大。在29例肾细胞癌中，W.M.L.报道了关于P53的杂合性缺失为48%(14/29)，并通过序列测定确认单链构象多态性而发现了有11例出现突变。Ogawa等利用p53基因附近的5个多态性探针对48例肾癌进行研究，发现染色体17p的等位基因缺失率为17%(6/36)，并且染色体17p的等位基因缺失与肿瘤分期无确切相关性。其他研究者发现在17号染色体上还存在着其它LOH发生区域。Khoo等对BHD基因区域的2个微卫星位点D17S740和D17S2196进行检测，28例肾细胞癌中10例（36%）出现LOH，其中6例嫌色细胞癌中2例（33%）出现LOH，6例状细胞癌中出现5例（83%），透明细胞癌12例出现3例（25%）。并推测BHD基因可能在肾脏肿瘤的发生发展中起重要作用。而Simon-kayser等对处于17q11到17q23之间的7个微卫星标记物进行检测，15例状肾细胞癌中14例为信息性病例7例出现LOH。发生频率最高的为与FBXO47候选抑癌基因相关的D17s250位点。
1.718号染色体：Hirata等对126例肾透明细胞癌病例进行研究，通过对染色体18q上的9个微卫星位点实验，发现24例(19%)发生LOH，LOH最高发生率出现在DCC基因所在的18q21.3区域，并发现LOH的发生率与性别、肿瘤分期、分级、等参数无关。认为DCC和SMAD4可能做为候选抑癌基因与肾透明细胞癌的发生有关。 2肾细胞癌的病理分型与分子生物学机制
1997年国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)根据已知基因改变以及肿瘤细胞起源，并结合肿瘤细胞形态特点将肾癌分为透明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma)、状肾细胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma)、嫌色细胞癌(chromophoberenalcellcarcinoma)和集合管癌（carcinomaofthecollectingducts）4种基本形式。约有4％~5％肾癌细胞形态及遗传学改变不一，细胞成分混杂或有未识别的细胞成分，此类肿瘤归为未分类肾细胞癌（renalcellcarcinoma，unclassified），有待今后进一步研究。由于在各型肾癌组织中都可见到细胞质中含有嗜酸颗粒或梭形细胞成分，所以在新分类中取消了颗粒细胞癌和肉瘤样癌。
肾透明细胞癌或称为传统的肾细胞癌或非状肾癌，约占70％~80％，是最常见的病理类型，起源于肾近曲小管。已明确的遗传学改变是以3p缺失、VHL基因突变、甲基化或缺失为特征，此外尚有不十分明确的改变。综合国内外文献报道，常见的染色体缺失区域包括4q、6q、9p、13q、Xq、8p，常见的染色体扩增区域包括5q、9q、17p、17q。Jiang等利用分枝树模型及时间树模型对肾癌比较基因组杂交数据进行分析后认为透明细胞癌至少可能分为两个亚型，一型伴有-6、+17p、+17q，另一型伴有-9p、-13q、-18q。-4q是透明细胞癌发展过程中除-3p外的另一重要早期事件，-8q多出现在转移灶中，是原发性透明细胞癌的一个晚期事件，9p、13q上可能存在与肾癌进展相关的抑癌基因。
状肾细胞癌或称为嗜色肾细胞癌或肾小管状癌，约占10％一15％，是第二常见的肾恶性肿瘤，可能起源于肾近曲小管。遗传学上，以Y染色体丢失、7号染色体和17号染色体的三倍体或四倍体异常为特征，此外较典型的分子遗传学异常尚有C-MET基因活化、+12q、+16q、+20q、-1P、-4q、-6q、-9p、-13q、-xp、-xq、-Y等。Delahunt和Eble在1997年应用免疫组化方法分析91例状肾细胞癌，根据形态学改变分为2型，1型状肾细胞癌光学显微镜下呈管状结构，被覆小细胞，含有卵圆形小细胞核，核仁不显著，胞质少、灰白。2型状肾细胞癌为状结构，被覆丰富嗜酸性胞质的大细胞，含有大球形细胞核。分析结果显示：7号染色体和17号染色体倍体异常多见于状肾细胞癌1型，而-Xp常提示预后不良。与透明细胞癌相比，状肾细胞癌的多灶性或双肾癌更常见。
嫌色细胞肾细胞癌约占5％，起源于肾集合小管暗细胞。遗传学以多个染色体丢失和单倍体为特征，LOH常发生在1、2、6、10、13、17或21号染色体。
篇9
1 XPD基因生物学特征及功能
XPD位于人类染色体19q13.3，长约54.3kb，转录产物大小为2283bp，由760个核苷酸组成，其中42～49位为ATP结合位点；682～695位为潜在的核定位信号。XPD基因包含23个外显子，所有的内含子在结合位点均具一致的GT/AG序列，在该基因上有135个SNPs。XPD是一种进化保守的ATP依赖的DNA解旋酶，是核苷酸切除修复途径中的重要一环，涉及核苷酸切除修复和碱基转录，它是Ⅱ型转录因子H （TFⅡH） 复合体的重要组成部分，一方面参与NER，另一方面还参与转录。大约2/3基因突变位于XPD蛋白的C-末端，而C-末端是与p44的结合区，它们共同构成TFⅡH 复合物[4]。
2 XPD基因单核苷酸多态与肺癌遗传易感性
目前，肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一。有研究发现XPD基因的rs1799793和rs13181这两个位点的单核苷酸多态性与肺癌发生密切相关[5]；同样，Zhan等[6]的Meta分析结果也显示XPD基因的Lys751Gln和Asp312Asn多态性与肺癌发病风险相关，其中Lys751Gln基因型的C等位基因会增加欧美人中吸烟者患肺癌的风险，而Asp312Asn基因型的A等位基因则会增加亚洲人中吸烟者的患病风险；王芳等[7]研究发现XPD基因多态可影响焦炉工DNA损伤水平，但是与肺癌易感性无关联；卢火绲[8]的研究显示XPD751Lys/Lys基因型个体中，吸烟患者更容易罹患肺癌。
3 XPD基因单核苷酸多态与结直肠癌遗传易感性
结直肠癌 （colorectal cancer， CRC） 是世界上常见的恶性肿瘤之一，每年死亡人数达到60万，以新西兰、欧洲及北美等发达国家发病率最高，是非洲及亚洲中部等发展中国家的2～5倍[9]。尽管我国结直肠癌发病率相对较低，但近几年也有明显上升趋势。结直肠癌的发病机制尚未明确，大量的流行病研究结果认为结直肠癌的发生发展与吸烟、酒精、肥胖等危险因素呈正相关。于兆亚等[10]研究显示XPD751基因突变型个体可增加罹患结直肠癌的风险。目前，国内关于XPD Lys751 Gln基因多态性与结直肠癌易感性的研究较多，但研究结果不尽相同，且样本量小，有待进一步验证。
4 小结
综上所述，XPD基因单核苷酸多态与肿瘤遗传易感性关系的研究，应深入评价基因型-表型相关性和基因-基因、基因-环境的交互作用，从而阐明疾病发生的分子遗传学机制，研究和确定与各种疾病易感性相关的危险基因型，将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体，同时估计人群发病风险，从而采取有效干预措施，预防肿瘤的发生，对疾病的早期诊断和早期治疗将具有重要意义。
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邝仕成
（海南省人民医院药学部，海南 5703111）
预防医学杂志： 2012， 13 （1）： 30-35.
篇10
1.卵巢浆液性癌发病机制的传统观点
卵巢浆液性癌的传统发病模式认为：卵巢癌起源于卵巢表面上皮，上皮内陷形成皮质包涵囊肿，当其周围环境发生变化时诱导表面上皮发生化生陛改变，向苗勒型上皮分化，而后这些具有苗勒型上皮的囊肿再发生转化，形成浆液性癌。尽管在卵巢皮质中可以见到内衬苗勒型上皮的包涵囊肿，但支持囊肿向癌转化的形态学与遗传学基础并未见有报道。另有一种说法认为卵巢癌直接起源于位于输卵管及卵巢旁的苗勒型上皮，即第二苗勒系统。这些具有第二苗勒系型上皮的囊肿逐渐增大，细胞之间逐渐推挤，最后代替了卵巢周围的组织，形成卵巢肿瘤。
2.卵巢浆液性癌发病机制的新观点
2.1卵巢浆液性癌的组织学发生机制 近年来，随着临床病理学及分子遗传学的研究不断进展，许多学者提出输卵管伞端存在盆腔浆液性癌的早期病变，认为大多数卵巢癌可能为继发病变，输卵管伞端将是卵巢癌的重要起源地。国外对具有卵巢癌遗传倾向的妇女进行预防性切除输卵管卵巢，许多学者提出输卵管伞端存在盆腔浆液性癌的早期病变，认为大多数卵巢癌可能为继发病变，输卵管伞端将一部分输卵管卵巢中可以发现高比率的输卵管癌，如果对输卵管进行仔细检查，在伴有BRCA突变病例发生的恶性肿瘤患者中，均可发现输卵管原发的病变。Kindelberger等认为盆腔浆液性癌均源自输卵管，输卵管上皮恶变后肿瘤细胞通过伞端向盆腔播种，形成卵巢、腹膜浆液性癌，而输卵管的早期恶性病变被命名为输卵管上皮内癌。由于形态学和免疫表型难以区分病变来源，于是误认为卵巢为原发地。由于特殊的解剖位置，输卵管伞端与卵巢表面毗邻，正常的输卵管上皮自输卵管伞端脱落后，经排卵后受损的卵巢表面上皮直接种植于卵巢表面，形成包涵囊肿，并成为浆液性癌的细胞起源，而后因为不同的基因突变，形成了卵巢高低级别级别的浆液性癌。
2.2卵巢浆液性癌的分子生物学发生机制
2.2.1低级别卵巢浆液性癌的分子生物学机制 有研究发现，KRAS、BRAF、ERBB2、p16基因在低级别卵巢浆液性癌组织中的阳性表达率高达68%，而在高级别卵巢{液性癌组织中几乎不表达，其中KRAS或BRAF基因突变在与交界性浆液性肿瘤邻近的良性浆液性囊腺瘤中也有发生，说明这些基因突变是卵巢低级别浆液性癌发生的早期事件。它们可以激活下游的丝裂原活化蛋白酶（MAPK）信号，促进生长信号向核内传递，导致细胞增殖失控，并促进其向恶性肿瘤转化。CyclinDl是激活MAPK的下游区靶点，它在细胞周期从G1-s期的转化起重要作用。已有研究发现大多数低级别卵巢肿瘤中有CyclinDl的过表达。也有学者研究Pax2在低级别浆液性癌中表达显著高于高级别浆液性癌，Pax2蛋白为核转录因子，正常情况下在胚胎器官发育早期表达，在晚期和成熟组织中关闭，但其在低级别浆液性癌中的信号转导通路尚不清楚。另外染色体突变也是形成肿瘤的原因之一，卵巢低级别浆液性癌与交界性浆液性肿瘤相比，更易发生1p、5q，8p、18q、22q和Xp染色体的等位基因失衡，特别是chlp36半合子缺失经常发生在卵巢低级别浆液性癌中，而在交界性肿瘤中非常少见，抑癌基因miR-34位于该区域，其缺失可以导致交界性肿瘤细胞生长失控，最终导致低级别浆液性癌发生。
2.2.2高级别卵巢浆液性癌的分子生物学机制 卵巢高级别浆液性癌发生是多基因、多步骤改变的过程。研究发现，p53、MIBI、bcl2、c-KIT、HER-2～eu蛋白在高级别卵巢浆液性癌中的阳性表达明显高于低级别卵巢浆液性癌，其中p53基因突变是目前比较公认的卵巢高级别浆液性癌中最常见的事件，p53蛋白在卵巢高级别浆液性癌中的阳性率达80%，即使在p53印记细胞中也有57%的突变率。（输卵管粘膜上皮p53蛋白呈强阳性表达者被命名为p53印记。）因此，p53基因突变是癌变发生的一个早期事件，并参与到肿瘤发展的全过程。细胞恶变过程仍需要其他分子生物学改变的参与，有学者对具有遗传性BRCAl基因突变患者的p53印记及输卵管上皮内癌进行研究，发现输卵管上皮内癌中存在野生型BRCAl等位基因的杂合性缺失而不存在于p53印记中，说明p53基因突变后BRCAl、2基因功能丧失，可能是推动细胞癌变的关键事件。P53基因和BRCAl、2基因共同丧失功能，使整个基因组稳定性降低，使多个染色体断裂、缺失、非整倍体及多倍体形成等异常改变，DNA扩增或缺失，常见cyclinEl、AKT2、Notch3、PIK3CA及c-Myc等基因扩增，常见CD-KN2A、B及Rbl、CSMDl及DOCK4等基因纯合子缺失。甚至早在输卵管上皮内癌中也存在DNA拷贝数的改变。所有这些改变会导致一系列致癌基因激活或抑癌基因失活，使肿瘤细胞得以大量增殖，从早期输卵管上皮内癌变快6速发展为卵巢高级别浆液性癌。
篇11
2 组织学说
目前关于前颅窝神经鞘瘤组织来源尚不清楚。其来源 的 相 关 学 说 主 要 有 发 育 学 说 和 非 发 育 学说［5］。发育学说认为中胚层的软脑膜细胞能转变为外胚层雪旺细胞或是由中枢神经系统的神经嵴细胞迁移或替换而来。非发育学说则提出前颅窝神经鞘瘤源于雪旺细胞临近结构，例如血管周围神经丛，三叉神经脑膜分支以及支配前颅窝和嗅沟的筛前神经。脑发育异常可使雪旺细胞异位存在，某些外伤后的多发性硬化或脑梗塞患者，多潜能的间叶细胞也 能 分 化 为 雪 旺 细 胞，导 致 神 经 鞘 瘤 的 发生［6］。嗅丝上距离嗅 球 0． 5 mm 处 附 近 也 有 雪 旺细胞鞘［7］。另外，雪旺细胞和肾上腺素能神经纤维包绕蛛网膜间隙的大动脉或异常终末端神经也可能是其来源结构［8］。
3 临床表现
前颅窝神经鞘瘤临床表现多为颅内压增高、癫痫发作、嗅觉减退或丧失、视力下降等，神经功能障碍较少见。分析文献报道的 44 例患者，头痛最多见，共 25 例( 56． 8% ) ; 癫痫发作 15 例( 34．1% ) ; 嗅觉减退或丧失 19 例( 43． 2% ) ; 视力障碍包括视力下降、视 物 模 糊、视 野 缺 失、复 视、黑 矇 等 有 12 例( 27． 3% ) ; 记忆力减退 4 例( 9．1% ) ; 意识障碍 2 例( 4． 5% ) ; 多饮多尿 1 例( 2． 3% ) 。
4 影像学特征
前颅窝神 经 鞘 瘤 影 像 学 特 征 表 现 不 典 型，CT上多为混杂等密度或低密度影，注射造影剂后肿瘤实体信号可均匀增强，大多边界清。三维 CT 扫描可显示前颅窝底筛板是否被侵蚀或破坏，有助于了解肿瘤起源部位。MRI 上肿瘤实质部分在 T1 加权像呈低信 号，T2 加 权 像 呈 等 或 高 信 号，注 射 Gd-DTPA 后显著增强 ，表现为混杂信号影 。 前颅窝神经鞘瘤最突出的特点是囊实性混杂成分多见，并伴有广泛瘤周水肿带［2，8］，钙化少见，复习文献仅 4 例出现钙化［1，7，9］。前颅窝神经鞘瘤体积一般都很大，文献报道最大 1 例直径达 9 cm［10］，通常呈分叶状，常有筛板及眶板骨质的侵蚀和破坏。有报道［8，9］对该病患者行颈动脉血管造影显示为少血管或多血管病灶，并使大脑前动脉出现移位，但其血供丰富与否并不恒定。
5 鉴别诊断
前颅窝额下神经鞘瘤首先需与嗅沟脑膜瘤相鉴别，许多文献报道术前诊断为嗅沟脑膜瘤，这两种肿瘤仅在生长部位，钙化上有类似的 MRI 表现，脑膜瘤也常有囊性成分，但对比增强后表现有明显区别: 脑膜瘤影像上通常基底较宽，有比较典型的脑膜尾征，多为等信号或略高信号，筛板一般不被侵蚀或破坏。对于伴有微出血的前颅窝神经鞘瘤，常规 T1 和 T2 加权像 MRI 检查较难与脑膜瘤相鉴别，而梯度回波 T2*加权成像( GRE-T2*WI ) 能有效发现 微 出 血 灶，有 助 于 与 脑 膜 瘤 进 行 鉴 别［11］。另外，脑膜瘤发病年龄常较大，而前颅窝神经鞘瘤患者年龄 通 常 较 小。有 的 患 者 术 前 行 CT 及 MRI检查，诊断考虑为嗅沟脑膜瘤，但最终病理诊断为神经鞘瘤，因此单靠影像学检查很难对前颅窝神经鞘瘤作出准确诊断［3］。另外，前颅窝神经鞘瘤还需与嗅神经母细胞瘤、胶质瘤和转移癌相鉴别［9］。
6 病理学及分子遗传学
前颅窝神经鞘瘤的确切诊断主要依靠病理组织学检查。光镜下 Antoni A 型瘤细胞多为梭形，细胞多为栅栏状，细胞核大小不等; Antoni B 型 瘤 细胞则稀疏散在分布，胞体较小，细胞无固定排列形式。对于绝大多数神经鞘瘤而言，免疫组化染色显示结果通常为 S-100 蛋白表达为强阳性，波形蛋白( Vimentin) 和 CD57 ( Leu7 ) 表达阳性，而膜表面抗原( EMA) 和神经胶质原纤维酸性蛋白 ( GFAP) 表达阴性，这为确诊前颅窝神经鞘瘤提供一定参考和依据。前颅窝神经鞘瘤常与嗅神经鞘细胞瘤 ( Ol-factory ensheathing cell tumour ，OECT ) 在 临 床 表 现 和影像学特征上有相似之处，病理组织学上也较难区分，但 两 者 免 疫 组 化 染 色 结 果 有 所 差 异。 Yasuda等［12］报道了首例嗅神经鞘细胞瘤，最初曾 诊 断 为嗅沟神经鞘瘤，但最终免疫组化证实为嗅神经鞘细胞瘤。嗅神经鞘细胞是沿着原始嗅觉通路并且是促进轴突生长的重要细胞，该细胞类似于星型细胞和雪旺细胞，但生物学特性尚未证实。目前已有报道［8，13，14］在鉴别嗅神经鞘细胞和雪旺细胞上，免疫组化 结 果 均 表 现 为 嗅 神 经 鞘 细 胞 和 雪 旺 细 胞 S-1 0 0 染 色 阳 性 ，EMA 染 色 阴 性 ，但 嗅 神 经 鞘 细 胞CD5 7 ( Leu7 ) 染 色 为 阴 性 ，而 雪 旺 细 胞 CD5 7( Leu7) 染色阳性，这有助于鉴别前颅窝神经鞘瘤和嗅神经鞘细胞瘤。有两例文献［8，9］报道了关于前颅窝神经鞘瘤的分子遗传学研究。许多研究表明约 60% ～ 70% 散发神经鞘瘤患者出现 NF2 基因突变以及 22q12 的杂合性缺失( LOH) ，这可能是神经鞘瘤发病原因，但 Yako 等［9］对患者进行遗传筛查，对 NF2 基因所有 17 个外显子进行扫描以及 22q12 LOH 微卫星分析均未发现有 NF2 基因突变存在，说明前颅窝底神经鞘瘤并不符合其他颅内神经鞘瘤在基因学上的改变，具体发病原因有待进一步研究证实。
篇12
1病因学研究
Treacher Collins综合征是由比较广泛的面部畸形，包括颅及听觉器官的骨发育不全所形成的。40％的Treacher Collins综合征患者有家族史，而60％的患者表现为新生突变。对于病因的探讨有很多不同理论。
Mckenzie和Graig[6]认为TCS的病因可能是支配第一鳃弓的镫骨动脉发育不正常或供血不足，一般发生在胚胎初期2个月内，他们通过解剖发现镫动脉在第一动脉弓消失之后，颈外动脉尚未完全形成之前，担负着第一鳃弓区的血液供应，若镫动脉缺如，必将影响自第一鳃弓衍生出来的诸器官的正常发育。另外母体早孕时受放射线照射、羊水压力过大、胎位异常、维生素缺乏、代谢紊乱、口服化学药品等都可能是影响胎儿正常发育的因素。Gorlin等[7]则认为本病病因复杂，其复杂症状可发生于各不相同的几种机能失调，包括外环境因素干扰。Sulik[8]通过动物实验指出维生素A酸可导致Treacher Collins 综合征，并认为TCS的发病机理与外胚层基板的第一、二鳃弓细胞过早和(或)过量死亡直接相关，畸形的发生可直接由局部组织损害引起，也可继发于这些组织过度生长和细胞过度分化。王家锦[9]等1994年通过调查湖南土家族一四代15人发病的Treacher Collins综合征大家系指出：该家系外周血染色体核型正常，无染色体畸变，而且致病基因不影响寿命。1983年，Balestrazzi[10]发现1名女性患者存在t(5；13)(qll；pll)的平衡易位，并将本病基因定位在5号染色体上。Dixon[11]在1991年提出TCS的基因位点与6p21.31/16p13.11易位相关，并将TCS基因定位在染色体5q31-34的区间内；1991年Jabs[12]等应用遗传放射杂交技术，将基因定位在5q31.3-32的一个狭窄区域内；1993年，Dixon[13]使用遗传连锁分析和荧光原位杂交技术相结合的方法，将其基因定位于5q 32-33.1区段的一个小间隔区内。Loftus[14]等在1996年用完整的酵母人工染色体和此区域的部分连续克隆体作为标记物，创立了此区域的转录图，并结合cDNA克隆化和cDNA末端快速扩增技术，得到了完整Treacher-Collins-Franceschetti综合征1（TCOF1）基因的编码序列。Edwards[15]和Dixon在1997年指出：TCOF1基因由26个外显子编码，大小在49～561bp之间。TCOF1基因编码的蛋白质产物是一个低复杂性的由1411个氨基酸组成的蛋白质，名为“treacle”。Marszalek[16]等认为Treacher Collins综合征可能是由于功能不全的treacle所导致，但其发病机理还有待于进一步探讨。
自1900年Treacher Collins报告TCS以来，国内外论著大多将其归为常染色体显性遗传，但也有文章报道为常染色体隐性遗传，现有报道认为该病为单基因遗传病。有些学者通过家族史的调查，发现许多患者有遗传史，但确切的遗传方式不明，一般认为本病为常染色体显性遗传，外显不全，表现度变异大，由于修饰基因或某种环境因子作用，该基因未能表达而成钝错型，因而出现了隔代传递，致病基因的外显率有时高达80%～90%，而低者仅为10%～20%，所以在不完全外显率存在的情况下就会看到不规则显性遗传，有学者认为本病的遗传方式应属常染色体显性遗传中的一个亚型，即“常染色体不规则显性遗传”。
2临床表现
Treacher Collins综合征主要是颧骨骨结构的发育异常，累及颞骨、上颌骨及下颌骨，为双侧性，单侧的TCS是不存在的。其临床表现根据Tessier颅面裂的分类，完全型的TCS属于6、7、8号面裂。Treacher Collins综合征颧骨发育不全，严重者甚至缺失，颧弓可以完全缺失或仅有颞骨颧突残存的骨突起，眶下神经孔外侧的上颌骨颧突亦发育不全，眶外下缘和外侧壁发育不全或缺失，整个眼眶骨架为向外下倾斜的卵圆形。上颌骨狭长前突，腭弓高耸，或伴有腭裂，下颌骨发育不良，升支短小、颏后缩畸形，前牙开牙合畸形。软组织的畸形包括：外眦角下移呈反蒙古眼畸形，中外1/3的下睑缺损及内侧2/3下睑缘睫毛缺失。外耳畸形、外耳道闭锁、中耳发育不良、传导性听力障碍、耳前窦道、耳前发际向颊部舌状延伸，鼻畸形及唇裂畸形等。部分病例报道有智力发育迟缓。完全型的TCS呈现特征性的鱼面样面容。
颧眶骨发育不全目前尚无精确的量化分类标准，临床根据三维CT及外形观察，颧眶骨在正常2/3以上者为轻度发育不良，1/3～2/3者为中度，不足正常1/3或缺失者为重度[17]。
3诊断与鉴别诊断
临床表现和X线片检查对于Treacher Collins 综合征具有较好的诊断价值。可取头颅正侧位、投影测量片、Water's位、下颌骨全景片检查，X线片可显示以下特点：密度增高而小的乳突；鼻骨前突而且宽阔，额鼻角平坦；颧骨颧弓发育不良或缺损；上颌骨狭小前突，上颌窦小；下颌骨发育不全，体部及升支短小，角前切迹加深。CT和三维重建可以更加逼真地显示TCS的颅面骨组织的解剖学改变，更有利于诊断。超声检查则有助于胎儿的宫内诊断，TCS胎儿表现为羊水过多，无胎儿的吞咽活动，双侧颅顶径和头围的发育较差。在有TCS的家族中，可以用胎儿镜进行产前宫内诊断。Treacher Collins 综合征主要与下列几种颅面畸形综合征相鉴别。
3.1 Nager综合征：即轴前面骨发育不全综合征，其面部特征与Treacher Collins 综合征的面部特征十分相似，同样有颧骨发育不良，睑裂向外下方倾斜，小颌，外耳异常以及腭裂，但患者同时伴有肢体畸形，此肢体畸形为轴前的而且通常为非对称性的，包括拇指发育不良或缺失、桡骨发育不全、桡尺骨骨性结合[1]。
3.2 Miller综合征[18]：即轴后面骨发育不全综合征，与Nager综合征相同，其面部特征与Treacher Collins 综合征的面部特征十分相似，但Miller 综合征的肢体畸形通常是轴后的，通常伴有全部四肢的第五指(趾)线发育不良。虽然大多数Nager综合征和Miller 综合征是散发的，但常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传都曾经有过报道。
3.3 Goldenhar[19]综合征：也称为眼耳脊椎发育不良综合征，通常表现为半侧颜面萎缩，耳、口、下颌骨发育障碍，其轻重程度不同，双侧受累偶有报道，但常一侧症状更严重，除面部畸形外还表现为脊椎畸形和眼球外层皮样囊肿，多数情况下，Goldenhar综合征为散发的，尽管有1％～2％的患者有明确的家族史，但总的来说，此病的再显危险率是很低的。
4治疗方法
Treacher Collins综合征的治疗包括骨骼支架重建与软组织修复的综合性治疗。
4.1手术原则与时机：治疗原则是先进行骨骼支架重建，再进行软组织的修复。Treacher Collins综合征严重畸形的病例，在新生儿期就可因下颌骨的发育不良、小下颌畸形导致患儿固有口咽腔体积缩小、舌后坠，从而引起阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)，为挽救生命应早期行气管切开或放置鼻咽导气管，在充分准备的条件下，1岁以内就可以开始治疗，近年来由于骨延长技术的发展，可在婴儿期行下颌骨延长，矫正口咽腔气道狭窄，改善呼吸[20]。对于听力减低的患儿，应进行语言训练，配戴助听器也是治疗的手段之一。Waitzman[21]认为，颅眶颧骨在5～7岁就已经发育完成了，但是骨重建最好在10岁以后进行,10岁左右可进行耳再造术。颧骨、颧弓及眶骨的再造手术最好在颌骨发育完成后进行，也有作者在10岁时手术，但最好应用自体骨进行再造，如果至青春期后颧骨发育仍嫌不足，可以再次手术。目前比较一致的观点是外耳成形手术在6岁以后进行，颌骨手术可在6～10岁进行，也可以在颌骨发育完成后进行，一般最终的整形手术在16～18岁完成。
4.2手术方法：虽然Treacher Collins综合征骨发育不全涉及范围较广，有时波及颅底，但颧骨缺失或发育不全是本病的重点，导致一系列畸形，颧骨的重建是本病治疗的中心。下颌骨的整复，耳廓再造等均是本病的治疗内容。Tessier[22]在1986年指出“全程序列”治疗可应用于畸形严重的患者。
4.2.1骨组织重建：颧眶部再造是Treacher Collins综合征治疗的基础和最重要部分。颧眶部的整复首先是颧眶骨的充填，增加足够的体积，使颧骨体、颧弓、眶下缘、眶外壁丰满隆起，具有正常的弧度和外形。正常的眼眶近似方形，横轴在水平线上，而Treacher Collins综合征眼眶骨架为向外下倾斜的卵圆形，眶下、外、上壁均需整复，即垫高眶下缘外侧1/2、眶上缘外侧1/2适当磨除、眶外壁充填内移，使眶口呈正方形态。
增加颧骨体积：可采用充填法和牵引成骨法两种方法。根据充填材料的不同分为自体组织充填和异体材料充填。韦敏[17]等报道了55例Treacher Collins综合征的治疗，认为颧眶部再造是Treacher Collins综合征治疗的基础和最重要部分，自体骨是最常用的修复材料，可采用肋骨、髂骨、颅骨等，一旦成活终身稳定，但是植入骨量较多时有一定量的吸收，由于需骨量多，供骨处损伤较大；Medpor是理想的人工材料，组织相容性好，可以避免采骨供区损伤；骨水泥形状不易控制且不规则，日久容易穿破皮肤外露。牵引成骨技术于1992年由McCarthy[23]等率先应用于下颌骨牵引，目前此技术已经广泛应用于颅面骨骼的牵引，从而为复杂的颌面骨畸形的矫治提供了一种新的治疗方法。近年有学者用牵引成骨技术增加颧骨体积，但骨体积增加有限，在轻中度畸形患者尤其是儿童期治疗较为适合，治疗后如骨体积量不足，青春期后还可用其他方法再次手术治疗补充。
下颌骨短缩畸形的修复：对于轻度畸形的患者，治疗的目的主要是改善外貌，可以选用隆颏术、颏部植骨术或颏部水平截骨前移术来矫正；对严重畸形的患者，除考虑外形的修复还要同时进行生理功能的重建，主要目的是改善咬牙合关系、扩大咽腔减少呼吸道的阻塞，改善面下部外形轮廓。目前手术方法包括下颌矢状劈开截骨术和牵引成骨术延长下颌骨。1994年，Moore[24]等应用牵引成骨技术牵引延长下颌骨，治疗长期带气管套管的Treacher Collins综合征，解除上呼吸道梗阻，从而成功拔除气管套管。此后，下颌骨牵引成骨技术在儿童小下颌畸形伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中的应用日渐增多。
4.2.2软组织重建：下眼睑缺损的重建目的是修复眼睑缺损，同时将外眦角上移。Tessier 1976年指出下睑缺损可以应用带蒂的上睑眼轮匝肌瓣转移修复下睑缺损区域，同时进行外眦成形术，使外眦恢复到眼眶的正常位置，纠正Treacher Collins综合征反蒙古眼畸形。此外，还应针对不同患者的外耳畸形及鼻畸形作相应的整复治疗。
5小结
Treacher Collins综合征是一种复杂的先天性颅面畸形，属常染色体显性遗传，其核心是颧骨发育不良，累及颞骨、上颌骨及下颌骨，对于典型病例，其特征性的面容使我们的诊断并不困难。目前TCS相关畸形的修复应当与颜面的生长模式、生理功能以及社会心理需求相适应。随着分子遗传学的发展，对于TCS的基因突变有了越来越深入的认识，也为诊断和治疗提供了新的方法。TCS未来的治疗，应该引入分子遗传学，将遗传学检查应用于高危人群的产前检查，并在妊娠的前三个月监测胎儿的生长发育情况。在高危的家庭里，选择未受影响的遗传物质可能是解决所有问题的最好方法。由于Treacher collins综合征病变涉及软、硬组织的缺损，修复与重建复杂，仍有许多困难，组织工程学与材料科学的发展将可能为这一畸形的整复提供一种新的途径。
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篇13
心房颤动(简称房颤)是临床最常见的心律失常之一，并随着年龄的增长,其发病率及由其导致的心脑血管事件不断增加.房颤有较高的发病率、致死率和致残率,严重影响着患者的生活质量, 房颤患者不但频繁心悸，而且心房的不规则颤动易产生左心房血栓，导致体循环栓塞、脑卒中等并发症，重者甚至引发严重窜性心律失常，危及生命。本文就126名2年来住院的心律失常的患者进行临床分析和治疗进展作一综述,旨在进一步提高认识.
1 一般情况
2009年1月-2010年12月共收治126名各种原因的心房颤动，年龄34-82岁，男性患者54例，女性患者72例，其中34-59岁38例，60-79岁76例，80-82岁12例。其中老年人群占69.84%。
2 病因及分类
冠状动脉粥样硬化性心脏病36例，高血压48例，风湿性心脏病26例，心肌病10例，肺心病6例，其他2例。大多都是由于过度劳累及呼吸道感染所引起的。其中阵发性心房颤动的患者为21例，持续性的心房颤动的患者为42例，永久性心房颤动的患者为63例，病程最短者为4天，最长者为40年。
3 症状及体征
38名患者有明显的胸闷，心悸及喘息等临床症状。68名患者在活动后有胸闷，心悸及喘息等临床症状。126名患者的心率都在92-140次/分之间。心电图显示：房颤伴II房室传导阻滞12例，房颤伴右束支传导阻滞28例，房颤伴左束支传导阻滞20例，房颤伴室内差异性传导37例，房颤伴病窦综合征6例，ST段下移大于0.05mv60例，T波低平或双向20例。心脏彩超及胸部X片提示左心房肥大68例，28例左室肥大，二尖瓣狭窄并关闭不全25例，主动脉狭窄并关闭不全28例。
4 治疗方法
126名患者中，21名阵发性心房颤动患者有18名自行转复窦性心律，另3名患者推注胺碘酮150mg，心律平70mg后转复窦性心律，随后使用心律平预防复发，持续性患者42例中，药物转复28例，电复律5例，其余9例未能转复需应用地高辛或?受体阻滞剂控制心室率治疗。永久性心房颤动患者63名中，18例因心室率在90次/分以下，未应用减慢心室率治疗，其余45例患者均采用控制心室率药物治疗，常用地高辛或?受体阻滞剂、地尔硫卓等治疗。30例辅以阿司匹林或华法林治疗，其中有一例发生皮下出血而停用。所有患者无死亡。
结果
通过以上临床分析心房颤动的病因应依次为高血压病(38.09％)、冠状动脉性心脏病(28.57％)、风湿性心脏病(20.63％)、心肌病(7.93％)等，与文献报道相近（1-3）有效防治房颤的关键在于明确房颤发生和维持的机制，.尽管已经进行了广泛的研究,但其发病机制仍不十分清楚。目前对其心房重构的发生机制研究较多,主要针对心房重建的药物在控制房颤的发生和维持上起一定的作用。心动过速诱导的心房颤动可以是房室结折返心动过速、房室折返心动过速、房性心动过速或心房扑动发作的结果，其他涉及心房颤动诱发与维持的因素包括炎症、自主神经系统活动、心房缺血、心房过度牵张、各向异性传导和老化相应的心房结构改变。心房颤动的家族性因素中患者是否存在遗传性分子缺陷，目前尚不清楚。房颤的遗传机制并不一定局限于电生理方面的遗传机制。而临床上最有效控制心房颤动的方法仍然是恢复和维持窦性心律的药物治疗。但极易复发，而治疗心律失常的药物往往又可导致心律失常。故对于心房颤动患者应予以纠正病因治疗，阵发、孤立性房颤应以维持窦性心律为主，持续性的心房颤动窦律难以维持者或不能复律则应以控制心室率为主，常用地高辛或?受体阻滞剂、地尔硫卓等治疗。
药物
（1）胺碘酮：胺碘酮的疗效主要表现在用药后6-8小时和24小时，而1-2小时的优势不明显。胺碘酮的复律作用相对Ic类药物滞后，对新发房颤的复律效果并不优于其他抗心律失常药，但可相对安全用于器质性心脏病，如左室功能不全者。但胺碘酮具有潜在致命毒性包括肺纤维化、肝损害和致心律失常作用，只能成为心室率控制的二线用药。
（2）?受体阻滞剂：AFFIRM研究显示，?受体阻滞剂是控制心室率最有效的药物，可以使70%的患者达到目标心率，静脉应用普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔或艾司洛尔，可以有效控制心房颤动患者的心室率，尤其在肾上腺能神经张力较高的情况下，这类药物的疗效会更加明显。
（3）非二氢吡啶类钙通道拮抗剂：维拉帕米和地尔硫卓常用于房颤的治疗，静脉推注后可有效的控制心室率，但有负性肌力的作用，应用于伴有心力衰竭的患者时应谨慎，但对支气管痉挛和慢性阻塞性肺病患者，他们比?受体阻滞剂更适用于长期应用。目前尚未证明他们对新发房颤或持续性房颤有转复心律的作用。
（4）地高辛：静脉注射地高辛可降低静息时房颤的心室率，但并不比安慰剂有效，他对阵发性房颤的心率控制作用有限，而对持续性房颤尤其合并心力衰竭的患者可以达到一定的控制，由于有更为有效的药物，地高辛已不作为一线用药。
（5）ACEI或ARB：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可以降低房颤发生率。
（6）他汀类药物：现有资料支持这类药物在孤立性持续性房颤患者有维持窦性心律作用。目前机制尚不清楚。
（7）抗凝类药物：华法林是目前明确可以降低房颤患者卒中和栓塞风险，降低死亡率的药物，被誉为房颤药物治疗的基石。但由于存在风险，应用时应遵循ACC/AHA/ESC更新的AF指南，因人而异，并监测INR。
据文献报道（4-5）,大多数患者仍以控制心室率为主，这也与我们的临床分析大概相似，临床上仅有32%能转律成功。近年来随着分子遗传学及分子生物学技术研究的深入,房颤发病的分子遗传学和分子生物学机制也逐渐得到揭示。
心房颤动是临床常见的一种心律失常病，其发病率随年龄增长逐渐增加。据报道老年患者发病率约为6％。房颤患者不但频繁心悸，而且心房的不规则颤动易产生左心房血栓，导致体循环栓塞、脑卒中等并发症，重者甚至引发严重恶性心律失常，危及生命。治疗原则房颤治疗的目的是最大程度减少房颤的危害，在对病因、诱因治疗上，根据患者情况选择控制心室率和转复治疗，以及必要时予以抗凝治疗。初发的患者48小时内多应用药物予以复律，更长则应用电复律治疗。对持续数周的有症状的房颤患者应采用控制心室率和抗凝治疗，再酌情进行复律。老年患者应以控制心室率改善症状为主，目标为减轻症状，预防血栓栓塞的并发症，减少房颤对心脏功能的不良影响，延长患者的存活期。其治疗措施包括:（1）消除病因;（2）恢复和维持窦性心律;（3）预防复发;（4）心室率控制;（5）预防栓塞发生;（6）逆转或阻止心房的电重构和结构重构。药物是心房颤动一线治疗的首选，由于传统的抗心律失常药物潜在的致心律失常作用和心外不良反应,使其在心房颤动的治疗中受到限制;抗凝治疗也存在明显的使用限制,因此使得新药的研发显得尤为重要。胺碘酮类似物、选择性心房离子通道阻滞剂、新的抗凝药物及非抗心律失常药物的联合应用,给心房颤动的药物治疗带来了新的希望。继续研发新的、疗效显著且不良反应少的治疗房颤的新药和建全更加完善的系统的治疗方案，仍是广大医疗卫生工作者的重大任务。
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