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篇1
1．3知情同意书的签署应该受试者本人签署的而非本人签字;部分文化程度低的受试者签署时，研究者未作指导，涂改较多，影响真实性;签署时未注明日期或日期笔迹与签名者不一致;由法定人签署时，未注明人与受试者关系，无法判断人的合法性;研究者仅留办公电话给受试者，无法保证随时联系;受试者与研究者未当面签署，签署日期不一致;研究者未给予受试者知情同意书副本;试验方案有重大改变时未重新获得随访期的受试者的知情同意。
2对策
2．1加强研究者的培训和法律法规的学习研究者对医疗流程的操作局限于临床多年的惯性思维，未深刻理解GCP理念和《赫尔辛基宣言》的精髓，唯有通过反复培训来强化，特别是医学伦理的知识。我院机构特别注重项目启动会的培训，对研究过程的各个细节均有完备的预案，对知情同意的操作及不良事件的处理反复培训。同时开展“角色体验教程”，让研究者模拟受试者，接受知情同意过程，由研究团队找茬评价，增强互动和培训效果。
2．2营造良好的沟通氛围受试者对于研究者而言，始终处于弱势地位，对研究者或多或少存在敬畏感，在医学知识方面存在不对称性，为尽可能减少这方面影响，我机构在受试者谈话室的布置上做文章，谈话室有一定的私密性，墙上粘贴温馨的墙贴，角落放置绿色植物，营造轻松的环境。研究团队选派沟通能力强、亲和力强的研究者与受试者沟通，并尽可能了解受试者的喜好，选择适当的时间、合适的方式与其沟通。
2．3加强质量控制伦理委员会加强委员的伦理培训，提高伦理审查的能力，摈弃靠习惯思维或情感主导的伦理审查，对知情同意书及知情同意的要点进行重点审查，确保知情同意书设计的完善，同时，加强与申办方、CRO及其他伦理委员会的沟通;专业科室质控员在受试者正式入组前需对每位受试者的知情同意过程进行确认，审查知情同意书的每个细节，符合要求后方能入组;机构质控员会在研究开始前、中、后三个阶段对知情同意等内容进行检查。
篇2
1.2方法
对药物临床试验归档资料进行回顾性分析，记录药名、临床试验时间，分析各项目受试者招募方式、招募策略、招募完成率以及影响因素。对受试者尤其是脱落病例的资料进行总结，分析脱落的原因以及因受试者个人因素、治疗环境、疾病、药物因素等影响受试者依从和脱落的情况。
1.3统计学方法
所有数据输入SAS统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1国内与国际多中心临床试验招募情况比较
40项药物临床试验中，34项为国内申办方发起的临床试验，6项为国际多中心临床试验。国际多中心临床试验均完成预期的受试者招募计划，而国内项目中有88.2%项目完成招募计划，有11.8%项目延长招募期后仍未完成招募计划。招募方式均以我院患者数据库为主，除此之外，国际多中心均设计有招募广告等其他招募方式，16.7%对招募策略进行了描述，而国内项目20.5%设计有其他招募方式，均未描述招募策略。国际多中心项目均委托国内合同研究组织（CRO）承接，且针对各项目配备专职的临床研究协调员（CRC）。而国内项目只有38.2%委托CRO负责，只有17.6%项目配备CRC。
2.2受试者脱落原因分析
1351例受试者中，脱落受试者76例，总脱落率为5.63%。其中，国际多中心项目受试者152例，脱落9例，脱落率为5.92%；国内项目受试者1123例，脱落67例，脱落率为5.97%。对每例受试者的脱落原因进行分析，以失访和疗效欠佳为主要的脱落原因。
2.3受试者脱落影响
影响因素分析经分析发现，某些受试者个人因素、环境因素、疾病因素以及药物因素均对受试者脱落产生影响。受试者个人因素中，年龄和地理因素是影响脱落的主要因素，其中，年龄>65岁者、外地受试者的脱落率高于其他受试者（P<0.05）；环境因素中，门诊受试者的脱落率高于住院受试者（P<0.05）；疾病因素中，病情严重者的脱落率要高于病情较轻者（P<0.05）；药物因素中，口服药物的脱落率高于注射和吸入药物，发生不良反应受试者的脱落率高于其他受试者（P<0.05）。
3讨论
3.1受试者招募管理影响因素及其对策
3.1.1受试者招募管理影响因素分析
受试者招募是临床试验开展的第一步，其效果直接影响整个临床试验的进度和质量。本次调研发现，国际多中心临床试验招募质量优于国内项目，可能与其委托CRO承接项目、配备CRC专职参与招募、设置多样化招募方式等有关。CRO是通过合同研究形式对制药企业在药物研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的机构，CRO的参与可使临床试验专业化和高效率化。而国内临床试验基于经费等原因，大多数不委托CRO，申办方本身对临床试验的专业度不够，有些项目虽然设计了招募广告，但缺乏招募策略，许多只流于形式，在受试者招募工作中并未真正发挥作用，这些均影响国内项目的招募质量。制订并实施有针对性的受试者招募策略可提高招募效率及质量。具体步骤如下：第一步首先考虑适应证，预估目标适应证患者的招募难度。如糖尿病等慢性病的受试者招募相对比较容易；而发病率较低的危重、急性病的招募则相对比较困难。然后，应根据试验特点及招募难度，选择一种或多种招募方式以期招募到足够数量的受试者。传统的招募主要依靠本试验机构研究者的患者资源，广告或网络等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募广告，具有较强针对性，但无法保证招募数量。而社区义诊专家咨询会，可在短时间内招募到大量患者，但针对性较弱。第三步，制订招募策略，即针对不同的招募方式，确定招募人员、场地、招募流程以及注意事项等。第四步，招募的实施。受试者的招募工作主要包括招募受试者、筛选合格的受试者和获得受试者的知情同意三个环节。研究者作为主要的招募人员，其与受试者的交流是招募成功的关键因素。
3.1.2受试者招募管理对策
为了提高受试者招募效率，针对招募管理的各个环节，我院采取了以下措施：
3.1.2.1优化试验方案要求
主要研究者必须参加方案讨论会并有相应的记录，主要就是积极参与试验方案的设计，对其科学性以及可操作性进行反复论证和必要的咨询，优化方案，尽可能减少随访频次，利于受试者的管理。如纳入排除标准过于严格容易导致受试者招募困难。
3.1.2.2接待潜在受试者
各专业设置专门的药物临床试验门诊招募窗口，张贴及发放药物临床试验的相关宣传资料。专业门诊处指定研究护士负责接待来访受试者或感兴趣的患者，由其引导至专科门诊室进行进一步的知情同意。或者利用专线电话对咨询患者进行疑问解答。
3.1.2.3发展潜在受试者
各专业科室设置专业秘书1名，专业研究护士1名。①建立患者数据库，对于临床患者，记录其病史、治疗史等，定期进行电话随访，指导其治疗，产生良好的医患关系，从而培养潜在的受试者。②建立受试者档案，对所有参加过临床试验的受试者建立专门数据库，记录受试者的一般信息、参与临床试验信息以及对临床试验的认同，对其参与的试验依从性进行评估并记录在案。一方面有助于研究者对受试者进行招募及筛选，另一方面也有助于避免职业试药人的纳入。③发展社区医院，各专业科室与有条件的社区医院建立协作关系，定期到社区开展健康讲座和义诊活动，通过不断的宣讲和沟通，使患者逐渐从当初的不理解和抵触转变成了积极参与和宣传。
3.1.2.4充分知情，提高招募质量及效率
启动培训时，应使研究者熟悉知情同意及纳入排除标准，以保证招募质量。为研究者制作纳入排除标准口袋卡，并配备专职的CRC，以协助研究者完成招募工作。
3.2受试者依从性管理影响因素及其对策
3.2.1受试者依从性管理影响因素
受试者的依从性是保证试验方案用药的关键因素，直接影响研究结果的真实性和可靠性。但受试者的依从性往往受到很多因素的影响，如受试者本身的因素、环境因素、疾病因素以及药物因素等。不依从或依从性差，常导致脱落的发生，从而引起结果偏倚。本次调研即以脱落病例为基础，寻找影响受试者依从性的因素。①受试者个人因素中，年龄大和外地受试者可能由于记忆力差或距离远而造成依从性低。但受试者文化程度和既往临床试验经历未发现与脱落有关，与以往结果有所出入，可能是本次调研试验项目数量有限，或者脱落与依从性差并不完全等同，有待以受试者的依从性为指标进行深入研究。②环境因素中，我院门诊受试者脱落率高于住院患者，主要原因可能是医护人员直接督导的缺失。③疾病因素中，病情较重的受试者脱落率较高，可能是患者对试验药物期望较大，若服药后症状无立即缓解或症状加重，就会对试验药物产生怀疑，从而抵触试验。但病情较轻的受试者也容易依从性差，如某些患者常自觉已康复而拒绝继续服药或回访。④药物因素中，不良反应未及时处理，易造成受试者对服药的抗拒心理，导致依从性差。另外，我院受试者中口服药物的脱落率最高，可能与其多为门诊受试者有关。
3.2.2受试者依从性管理对策
我院通过本次调研识别可能发生不依从的各种潜在因素，并对受试者进行了贯穿全过程的依从性管理，具体措施如下：
3.2.2.1重视试验早期受试者依从性管理
①筛选时进行依从性预评估：研究者应熟悉受试者脱落的常见因素，根据受试者的年龄、住址等基本信息，对其依从性进行初步评估，尽量选择依从性佳的受试者。②充分的知情同意：充分地获得知情同意可以帮助受试者正确理解临床试验的意义和目的，了解整个试验，增加受试者完成试验的信心，为后续访视的良好依从性提供保证。③入组后依从性教育跟进：对存在依从性高危因素的受试者，要重点加强受试者及其家属的交流，使其加强对药物和治疗的理解，明确表明依从性的重要性及其益处，并发动家属监督。
3.2.2.2重视试验进展各阶段的细节管理
①建立受试者联络表，登记固话、手机、住址等信息，确保与受试者建立有效的沟通方式，防止其因移居或更换手机造成的失访与脱落。②建立受试者随访卡，以其入组时间为基线制订访视时间表，由研究护士或CRC提醒受试者按时回访。对未按时随访者，及时电话追踪。对老年受试者及易忘事者注意增加提醒频次。③建立爱心贴，爱心贴上注明受试者参加试验概况、禁忌药物，以及研究者或CRC的联络方式，贴在受试者的常用病历上，一方面便于受试者在外院就诊时提醒医生避免使用试验禁用药物；另一方面，在研究者与受试者之间建立良性信息反馈途径，增强了受试者主动参与试验的热情，提高受试者依从性。④建立用药日记卡，主要针对门诊口服或吸入试验药物，以访视期为单位，要求受试者自行记录服药时间、药物剂量、不良反应和合并用药等，实现受试者的自我管理及自我监督。⑤坚持持续督导，每次访视时，与受试者一同点药，检查用药日记卡，了解受试者服药情况，既可检查受试者的依从性，又可强化依从性教育。
3.2.2.3重视配套的健康教育及咨询服务
①各专业利用壁报栏广泛开展健康教育，定期发放健康教育手册，普及疾病防护知识，向受试者及家属进行疾病知识、用药方法、注意事项和日常生活管理方面的宣教，提高受试者及家属对疾病及治疗的认知水平。针对特殊的用药群体，如老年受试者或理解能力差的受试者，应作为用药教育的重点。②提供咨询服务，受试者对于病情、治疗或试验药物存在的不理解或错误认识，研究者应及时解答，不仅可以在医患之间形成一个良好的信息反馈体系，而且可掌握患者病情的动态变化，使受试者在试验过程中感到安全、放心和被重视，预防不依从的发生。尤其是针对不良反应，研究者除了及时处理外，还必须详细解释，争取受试者的理解与合作，可减少不依从的发生。
篇3
2 药物临床试验档案的特点
2.1 专业性强。药物临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验是初步临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ、Ⅲ期临床试验是治疗作用的评价阶段，目的是评价药物对受试者的治疗作用和安全性，最终为药物获得注册申请提供充分的依据；Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，评价药物在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。各期临床试验档案均应完整、有序地分类保存。
2.2 原始资料复杂繁多。开展药物临床试验全过程的原始资料种类繁多，包括临床前的一些研究资料，审批后的试验方案、伦理批件、知情同意书、药检报告、研究病历、受试者检验检查报告、药物发放及回收记录等，这些原始资料都要保存原件在研究机构。
2.3 保密性强。药物临床试验档案资料是整个药物临床试验过程的全面记录，是药物上市申报的第一手科研资料，在临床试验过程中产生的受试者的个人信息、申办方提供的新处方、制剂工艺、原始统计数据等关键内容都具有科学研究的保密性。按规定，这些档案资料只对国家药监管理部门、申办方和临床试验机构开放，不得对外泄露。
3 如何规范管理药物临床试验档案
3.1 增强临床试验档案的管理意识。档案管理工作是专业性强、涵盖面广、工作内容繁杂的一项专业性工作。过去该项工作没有引起重视，没有专职人员管理，只是将资料简单归类放置于木柜上，造成多年的积压，文件资料查找困难，利用效率低。要大力宣传档案管理工作，广泛宣传有关档案工作的法律、法规和制度，增强全员档案意识，争取医院领导的重视和支持，促进临床试验档案管理工作顺利开展。
3.2 建立药物临床试验档案管理制度。制定档案管理人员职责，明确档案管理人员在临床试验档案管理工作中的职责。根据《药物临床试验质量管理规范》、《医药卫生档案管理办法》等有关法规要求，统一管理和保存药物临床试验档案资料。将相关文件和数据资料进行整理并分类、立卷、编目、登记归档，建立编码以方便检索。另外，要建立完善的档案收集、开发利用、借阅保密、鉴定销毁等相关制度。根据医院发展的变化，要拓展归档范围，修订分类方案，加强医院在经济项目合同、招标、审计、宣传报道等方面文件材料的归档。总之，建立科学的档案管理体系，保证临床试验文件和资料归档的规范性和安全性，是促进档案工作规范管理的关键。
篇4
1专业人员准备
1．1人员选择
从科室护师中选择大专毕业，工作10年以上，爱岗敬业、做事严谨踏实、有钻研精神的护士作为专业护士。
1．2人员培训
药物临床试验所有研究者都应具备承担临床试验的专业特长、资格和能力，所有人员必须经过多次、全面培训才具备研究者资格。
1．2．1参加网络培训
通过国家食品药品监督管理局高级研修学院网络培训，取得结业证书;
1．2．2参加知识讲座
参加院药学部组织的多种形式药物临床试验知识讲座，循序渐进，提升理论水平。本院将培训纳入科教科继续教育重点工作进行管理，培训形式有:①到先进单位参观学习。②邀请知名专家来院讲学。③参加SFDA网上培训。④参加国家级培训班［3］;⑤自编与订购培训教材的学习，人手一册，科内专业人员结对子，互相提问，共同提高。⑥院内机构办公室负责人、秘书、药品管理员讲解相关知识。
1．2．3参加科内培训
参加科内仪器设备使用、专业技术标准操作规程等理论、操作技能培训，只有掌握专科抢救操作理论和技能，才能确保受试者的安全。
2医院设施准备
2．1抢救仪器设备准备
申请药物临床试验资格认定的医疗机构必须具有与药物临床试验相适应的设备设施，专科备有的抢救仪器有:呼吸机、除颤仪、心电监护仪、胶囊内镜、食管PH值监测仪、电子胃镜、电子肠镜、急救车等。每台仪器专人专管，并悬挂《标准操作流程》及《仪器使用登记本》。
2．2资料准备
完善管理制度和标准操作规程(SOP)是确保试验质量的重要环节，临床专业不仅要有一套完整的管理制度、技术设计规范和SOP，更重要的是保证其可操作性和执行的依从性，杜绝试验过程的随意性，从而确保药物临床试验结果真实可靠，保障受试者的安全。各项制度、规范及SOP的制订不但要遵循现行法律法规和政策，符合科学、伦理要求，还要结合本专业的特点。
2．2．1专业管理制度
如《病房管理制度》、《研究人员培训制度》、《试验用药品管理制度》、《急救药品管理制度》、《仪器设备管理制度》等。2．2．2专业人员职责如《研究护士职责》、《药物管理员职责》等。
2．2．3专业操作技术标准操作规程
如《三腔二囊管置管标准操作规程》、《胃肠减压标准操作规程》、《导尿术标准操作规程》、《静脉输液标准操作规程》等专科22项护理技术标准操作规程。
2．2．4研究者资格证书复印件
药物临床试验培训证书、论文复印件等。
2．2．5专业仪器使用标准操作规程
如呼吸机、除颤仪、心电监护仪的标准操作规程等。急救车药品、物品管理登记表，如《急救车药品清点交班本》、《急救车物品清点交班本》、《急救车药品效期登记表》等。
2．2．6专业急救预案
如《防范和处理药物临床试验中受试者损害及突发事件应急预案》、《有机磷农药中毒急救标准操作规程》、《静脉曲张上消化道出血急救标准操作规程》等。
2．2．7药物储存相关记录
如《临床试验用药物库存表》、《临床试验用药物登记表》、《药物退还登记表》、《临床试验用药物储存室温湿度记录表》、《临床试验用药物冰箱温湿度记录表》、《临床试验用药物药品柜温湿度记录表》等。检查前应将所有资料排序、编码、整理成册，放入专用研究资料柜或与相应仪器设备随行。
2．3应知应会知识储备
2．3．1药物临床试验相关法律法规
如《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药物临床试验质量管理规范(GCP)》、《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》等。
2．3．2试验药物运行全过程
熟知试验用药物的交接、保存、发放与回收、返还与销毁各环节的标准操作规程。
2．4现场检查准备
2．4．1机构设置
科室设立受试者接待室、试验药物储存室、资料室、抢救室等，采用独立房间，避免受打扰。
2．4．2检查所有抢救设备
确保性能完好，检查急救药品，确保无过期或批号不清，在仪器相应登记表记录检查及试运行情况。
2．4．3加强药物管理
试验药物柜专人管理、专柜带锁(冰箱也带锁)、专门记录、储存室、冰箱、药品柜配有温、湿度计。
2．4．4做好环境维护
做好病区环境秩序维护，限制探视和陪护，加强巡视，保证病区整洁、安静有序。
3小结
得力的组织机构保障、措施得当的知识培训和严谨的资料是顺利通过资格认定现场检查的关键，全面、周到的护理配合与现场准备也是不可或缺的。今后，本科将把做好药物临床试验作为工作重点，不断学习，在药物临床试验的实践中不断规范和完善制度与SOP，培养临床专业人员严谨的工作作风，保障临床试验质量，不断提高本院药物临床试验研究和管理水平［3］。
参考文献
1李海燕，吉萍．《药物临床试验质量管理规范》(GCP)在临床研究中的价值及我国研究者的依从情况［J］．北京大学学报医学版，2010，42(6):637～640．
2国家食品药品监督管理局．关于印发《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》的通知［EB/OL］．(2004－02－19)［2011－12－14］．
3刘敏，樊文竹．浅谈筹备申报药物临床试验机构资格认定的关键环节［J］．华西医药，2013，28(11):1780～1781．
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1知情同意的含义
知情同意是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。
2知情同意的要素
知情同意包括“知情”与“同意”两部分，受试者在知情的基础上，才能同意，应符合完全告知、充分理解、自主选择的原则。在对患者知情同意的过程中，有4个要素不容忽视:必要信息，充分理解，完全自愿，书面签署［1］。
3知情同意的实施
知情同意包括知情同意书的撰写，知情同意过程和知情同意书的签署3个主要部分［2］，它不是一个结果，而是一个过程，贯穿整个临床试验。
3．1知情同意书的撰写:
知情同意书的内容一般包括以下几个方面:临床试验的研究性质及目的;试验的内容和方法;预期的受益和风险;告知受试者参加试验的义务与不便;告知受试者可能被分配到试验的不同组别;告知受试者目前此种疾病的其他诊治方法及每种方法可能的受益和风险，以便受试者更好的选择;试验费用、保险、赔偿与治疗;告知受试者试验期间可随时了解与其相关的信息资料;试验的自愿原则及保密原则等［2］。除此以外，一般还包括如下项目:临床试验名称;受试者信息，包括临床试验中心名称或编号、病人编码、病人姓名;受试者声明条款;在受试者发生问题或需要咨询有关问题时的负责医生的姓名和联系电话;病人签字及日期位置(需要时，包括见证人签字及日期位置);研究者签字及日期位置［2］。
3．2知情同意过程:
知情同意应当在安静和独立的环境下进行，以便受试者减少压力，更好的阅读知情同意书，并对不明白的问题及其他与试验有关事项进行提问。必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加。执行知情同意过程的人可以是研究者或其委托的有资格的专业人士，如研究护士。原则上应使用受试者的母语，充分告知，知情同意书以通俗易懂的文字书写，尽量避免使用专业术语，不能出现使受试者放弃合法权益的语言，也不允许含有为申办者或研究者开脱过失责任的语言。无论研究者本人还是试验有关人员均不能胁迫或不正当地影响受试者做出是否参加试验的决定。
3．3知情同意书的签署:
绝大多数情况下应受试者本人或由其法定人(大多数情况为其直系亲属)签字。如受试者或其法定人均无阅读能力时，需一名见证人在场，受试者或其合法人作口头同意，并由见证人签名和注明日期。对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进人试验，同时应经其法定监护人签名并注明日期;儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意;在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意［4］。如果受试者、见证人或法定监护人签字的知情同意书均未取得，则必须由研究者将上述情况和不能取得的详细理由记录在案并签字。研究者应当将所有受试者的知情同意书作为试验资料存档，同时向每一受试者提供一份双方都签过字的知情同意书复印件。
4知情同意实施过程中存在的问题及对策
4．1存在的问题:
①医院伦理委员会不能发挥其应有的作用，医院监督管理欠缺，相应的支持配套不健全［3］，②研究人员不完全或不正确履行告知义务，如告知不充分、不准确、不通俗易懂、不及时，告知对象或告知信息错误等，有些研究者忽视对具有部分表达自我意愿能力的智障患者和儿童履行告知义务，③知情同意书存在缺陷，内容不全面、不详细，④告知与知情过程流于形式，知情同意书的签署欠规范［4］。
4．2对策:
①完善医院伦理委员会的建设，提高监督审查能力;②完善医院监督管理制度，建立监管体系，实行机构办公室、专业负责人、专业质控人员的三级质量控制，完善特殊情况和特殊群体知情同意的管理;③加强研究人员的法律法规、伦理培训，提高保护受试者权益的意识，建设专业的研究队伍;④根据医院实际，结合不同时期的临床试验的特点，制定相应的标准操作规程并严格执行，设计规范化、格式化的知情同意书模板，规范知情同意书的签署。
5结语
知情同意和知情同意书仅仅是GCP保护受试者权益的具体措施之一，随着药物临床试验日趋规范化、科学化、法制化，要真正实现GCP保护受试者权益这一目标，还需要每位研究者及其他临床试验参加人员在实际工作中不断的探索。
参考文献
［1］田少雷，邵庆祥．药物临床试验与GCP实用指南［M］．2版．北京:北京大学医学出版社，2010:149－151．
［2］柴倩云，费宇彤，王聪聪，等．临床研究中知情同意实施过程的要点及建议［J］．世界中医药，2014，9(10):1269－1271．
篇6
2结果
2.1不良事件监控质量得分情况由表2可见，2007—2010年不良事件监控质量得分基本维持在70上下，2010年得分最低。从2011年开始，得分大幅度增加，至2013年已增加至93.5分，为2010年均得分的1.35倍。对各要素的年均得分率进行统计（见表3），发现我院不良事件监控各要素得分率总体上均呈现逐年增加的趋势。各要素的变化总体分为三类：（1）不良事件的预防措施、不良事件的记录及不良事件的统计分析，为2007年得分率最低的三个要素，总体上得分率逐年增加，至2013年已经增加至90%左右；（2）不良事件的收集和不良事件的处理及随访，2007—2010年基本稳定在80%以上，从2011年后稳定在90%以上；（3）不良事件的报告得分略有波动，2007和2009年的项目中未发生SAE，根据未发生默认其得分的评价原则，导致其得分率较高，而2010年得分率最低，问题集中体现在本院SAE报告表原件的遗失等，2011年后得分率逐年增加，至2013年已达95%。
2.2严重不良事件监控情况2007—2013年结题的Ⅱ~Ⅲ期试验，共发生SAE15例，分别分析其处理、随访、报告及记录情况，如下：（1）处理：10例采取了积极的措施，1例获知时已死亡，4例获知时已好转。（2）随访：6例SAE报告首次即为首次和总结报告，其中2例报告死亡，4例获知时已好转，无需进行随访；余9例均进行了随访，其中8例随访至恢复，1例随访1次显示症状持续，未进行后续随访。（3）报告：研究者在获知SAE24h内均进行了上报，但上报回执缺失的问题在2010年前较为严重，2011年后申办方、伦理委员会、药监部门的回执情况好转。2010年较严重的问题还体现在：试验项目归档资料中无本院SAE报告的原件，只有复印件。（4）记录：SAE基本均进行了源文件的记录，但部分记录内容存在缺失，如2010年前发生的SAE基本未对上报情况和后续随访情况进行记录。
3.讨论
2011年时值我院药物临床试验机构复核准备阶段，针对不良事件的监控实施，我院展开了全面的自查自纠以及全面整改工作，主要强化不良事件监控力度，完善监控措施。我院首次自建了不良事件监控质量标准。创建监控质量标准的原则如下：（1）遴选不良事件监控的关键要素：不良事件的处理、报告和记录作为药物临床试验不良事件管理的核心内容，被赋予较高的分值；不良事件的预防，一定程度上反映了临床试验安全监控的意识以及监控计划的质量；不良事件的收集以及分析汇总，作为安全监控的细节部分，也被列入了本次监控质量标准中。（2）结合GCP、各种法律法规以及整改中的实战经验，充实并优化各要素的得分点，值得注意的是，实践中发现的影响各要素质量的关键细节应纳入得分点。（3）质量标准实行百分制；各关键要素及其得分点，根据其重要性赋予相应的分值。根据以上标准，对本院整改前后的不良事件监控质量进行了调研，结果显示，整改成效显著。现将整改前存在的问题以及整改措施总结如下：
3.1整改前集中存在的问题与本次调研结果一致，2011年以前集中存在的问题有：（1）项目中无启动会培训记录，或启动会培训记录中，未对药物的性质、作用及安全性，尤其是试验药物预期的不良反应及处理原则进行培训。（2）不良事件的收集中，常常遗漏异常有临床意义的实验检查，部分原因在于方案未给出明确的实验检测值临床意义判断标准，或者研究者判断时主观专业性太强，而未遵循试验方案。不良事件收集中常见的另一问题是，受试者在日记卡中记录的访视期间的不良事件经历。研究者在下次访视时，未与受试者一起回顾日志信息，并当场澄清任何不良事件的疑问。（3）SAE报告中，多例首次报告和总结报告一并上报，且结局为好转者，获知时间距离发生时间较长，存在SAE获知的滞后性问题，主要原因在于研究者咨询不够到位或不够细致，或者受试者理解或回答存在偏倚。另外，本院SAE报告表原件未留存在归档资料中，只有复印件，是SAE报告中另一个严重的问题。（4）不良事件的记录是试验实施中的薄弱环节，尤其是源文件的记录。根据GCP规定，受试者在试验过程中发生的所有不良事件，均应详细记录在原始资料中并转抄至病例报告表中。而本院不良事件的源文件记录内容不完整甚至完全缺失，反映了研究者对源文件记录的不重视。需强调的是在临床试验中，没有记录等于没有发生。源文件作为受试者情况的第一手资料，应原始、及时、完整和准确。不良事件的记录内容，应包括试验项目信息（试验药物信息、试验方案、研究机构编号）、受试者鉴别信息（受试者随机号、姓名缩写、性别、与不良反应事件有关的病史、同期服用药物情况）、事件诊断、事件描述、严重程度、关联性、处理措施、事件结果，另外，SAE还要求记录破盲情况、事件上报情况（上报时间、方式及对象）。研究者有责任清晰而完整地完成不良反应事件的描述。
3.2我院针对不良事件监控的整改措施针对不良事件监控方面存在的问题，我院特别加强了不良事件监控机制的建设并在实践中不断改进和完善。现将有关措施介绍如下：（1）完善规章制度：首先组织各专业科室完善及修订本院不良事件处理的标准操作规程（SOP）。不良事件根据其严重性，可分为一般不良事件、重要不良事件和SAE。以上三种不同性质的不良事件，其处理、随访、报告及记录的要求完全不同，因此，我院分别建立其相对应的SOP。另外，针对门诊受试者和住院受试者的不同，又分别制定不同受试者的不同性质不良事件的处理SOP。这样将不良事件的处理尽量细致化，加强SOP对研究者的临床指导意义，确保在试验过程中科学、准确、标准化地处理每一个不良事件。（2）建立应急预案，保障受试者安全：机构专门建立“防范和处理医疗中受试者损害及突发事件的预案”，成立专门的突发事件应急急救小组，协调组织抢救工作。SAE发生时，研究者根据病情实施处理，如受试者的损害超出本科室的救治能力时，应立即通知应急小组，启动应急预案。同时，要求各专业科室根据科室特点，制定相应病种的抢救预案。（3）强化伦理审查力度，建立及完善相应的不良事件的跟踪审查机制。（4）强化试验前不良事件的预防措施：①要求申办者在研究者手册中提供该药物的临床前安全性研究资料；②要求试验方案中对不良事件做出明确定义，并对其处理、随访、报告及记录作出明确的规定，并说明不良事件严重程度的判断标准，与试验药物关系的分类标准等，以指导研究者进行不良事件的监控。如果可能，应尽量给出相关的SOP，如紧急破盲SOP。③处理不良事件或SAE所产生的额外费用原则上由申办者承担，在合同中事先约定。④在启动会中，对研究者进行临床试验方案和GCP法规的培训和考核，保证研究者熟悉机构和专业组有关不良事件的报告和处理程序，了解药物的性质、作用、疗效及安全性，尤其是该药物临床前研究的有关资料、试验药物预期的不良反应类型及处理原则，为临床试验中可能出现的不良事件做好医疗准备。⑤项目启动前，研究小组成员必须熟悉防范和处理医疗中受试者及突发事件预案的内容。⑥研究者、研究护士或伦理委员会的联系方式应以知情同意书形式告知患者，以便需要时及时取得联系。（5）机构办公室作为负责保障安全性监控实施的重要部门，应加强监控力度：①机构强化项目准入制度，严控准入条件，做好试验前立项材料的形式审查工作，尤其注意试验药物的药检报告、临床前试验数据以及申办方的资质审核。②建立临床试验机构专用药房，指定专人负责试验药物的管理，保障试验药物的接收、储存、发放、回收等环节的试验药物安全性，同时，定期对试验药物进行效期管理以及盘库管理，保障临床试验用药的规范和安全。③机构办公室质控员定期到科室核查不良事件及试验药物的情况，指导并协调解决存在的问题，对所涉及的研究者进行现场培训，并根据发现问题调整质控频率。④机构办公室定期组织人员培训，提高各有关部门的安全性意识，严格受试者的筛选，加强安全性信息的及时反馈和处理，尽量减少或避免严重不良事件的发生，使受试者的损害减少到最小范围。（6）专业科室作为临床试验的一线，应强化监控力度：①指定专人负责应急医疗仪器设备和抢救药品的储备和管理，一般为护士长。②建立科室不良事件登记制度，以便追踪对相关受试者的处理及随访情况。除SAE外，一般不良事件及重要不良事件均按季度汇总报告机构办公室和伦理委员会。③指定专业科室质控员，协助完成本专业内不良事件的报告和协调处理工作，定期对不良事件的处理、随访、报告及记录等进行质量控制，并将收集到的不良事件的信息及时向专业负责人报告。④对于SAE的发生，专业负责人应组织相关讨论，明确SAE与试验用药的因果关系，以及其他在SAE处理中发现的问题。⑤围绕质控中发现的问题，科室应定期开展不良事件和不良反应相关知识及SOP的学习，不断强化安全监控意识。
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2．1建立健全各项管理制度及标准操作规程为使我院药物临床管理工作更加科学规范，做到有章可循、有章必循，机构办公室负责制定了试验相关的一系列的管理制度及标准操作规程，包括试验运行管理制度、人员管理制度、试验药物管理制度、文件借阅及管理制度、设备管理制度、财务管理制度及其他相关的各项管理制度等，并帮助各专业制定了各专业相关的管理制度及标准操作规程。我们充分强调各项管理制度及操作规程的可行性，要求各专业写所做的、做所写的，同时在实践中不断摸索新的管理模式，保障各项药物临床试验工作的顺利开展。
2．2伦理委员会的管理不定期召开伦理委员会会议，依照《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、《药物临床试验质量管理规范》、《药物注册法》等国家颁布的法规对申办者递交的试验方案、知情同意书等的科学性和伦理性进行审核，充分权衡公众和受试者健康预期的受益及风险。到会委员对是否同意该临床试验进行现场投票表决，根据投票结果方可出具伦理委员会审批件。伦理委员会有权对超过一年的项目进行跟踪审查，对包括试验方案执行、不良事件及严重不良事件的发生等行使监督、审查的职责。
2．3三级质控管理为了加强药物临床试验的质量控制及数据管理，自2010年获得国家药物临床试验资格开始，我院积极推行“三级质控”管理，即机构质控小组负责全院开展试验项目的质控、各临床专业主任负责该专业所有项目的质控、各项目负责人专管其负责项目的质控。机构质控小组由3人组成，定期对各个临床试验项目的知情同意书的签署情况、研究病例及CRF的填写情况、项目试验数据进行终端溯源、试验药物的收发、保存及回收情况、不良事件的上报及处理情况等进行质量检查。
2．4试验数据管理为确保试验数据的准确、完整，检验科、电诊科及各影像科均成立了质控小组定期对仪器设备进行精密度调试，定期对涉及的试验数据进行抽样审核。机构可通过信息终端对试验数据进行溯源，切实保障试验数据的真实性和可靠性。
2．5药品管理临床试验药品的管理与使用得当与否直接关系到试验的最终结果。我们对试验药品资格审查、试验药品装运与递送等环节严格把关，并实行严格的发放管理制度，专业科室由专人负责药品保存、分发及回收，试验运行中严格执行三级质控，切实保证了试验用药品的质量，保护了受试者的安全。
2．6档案管理药物临床试验档案管理工作是涵盖面广、专业性强、工作程序繁杂的一项专业性工作。实际工作中每一个试验项目涉及的文件量都是非常巨大的。机构建立了专门的档案室，制定了相对完善的档案管理制度，将相关文件和数据资料进行整理并分类、立卷、编目、登记归档，建立编码以方便检索。同时建立了接收清点、登记、签收、查阅、借阅、保密等相关制度。临床专业科室也建立了保管临床试验文件制度的SOP，切实保证了临床试验文件和资料归档的规范性和安全性。同时，我们不断加强档案管理人员的管理意识和服务水平、加强档案管理的业务建设，充分利用计算机网络平台，实现档案信息化管理，大大提高了管理效率，保障了管理质量。
2．7财务管理我院根据实际情况，在财务科设立了“药物临床试验”的专用帐户，做到专款专用，划拨的经费主要用于药物临床试验的日常管理、人员培训、相关检查及各科室研究人员劳务费等。
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2 药物临床试验质量控制的关键环节
2.1 建立完善的组织管理体系
在药物临床试验工作中建立完善的组织管理机构，形成科学、有效的管理体制和运行机制，有利于强化试验管理和保证试验质量。我院成立了药物临床试验机构管理委员会、学术委员会和伦理委员会，建立了医院-机构办公室-临床专业组三级管理体系，以明确各级管理职责。临床试验由医院统一管理，全面规范工作流程，以指导全院药物临床试验的规范实施，确保药物临床试验的科学、规范、有序。
2.2 建立健全规章制度和科学规范的标准操作规程(StandardOperating Procedures，SOP)
为确保药物临床试验质量，我院强化药物临床试验的过程管理。临床试验过程的每个步骤、每项操作都应依据GCP、试验方案、技术规范、工作职责及管理规定等制定科学规范、操作性强的SOP，如制定SOP 的SOP、试验方案设计的SOP、知情同意书准备的SOP、伦理委员会申报和审批的SOP、研究者手册准备的SOP、研究者选择和访问的SOP、临床试验程序的SOP、实验室SOP、实验室质控SOP、药品管理SOP、不良事件记录和严重不良事件报告的SOP、数据处理和检查的SOP、数据统计与检查的SOP、研究档案保存和管理的SOP、研究报告撰写的SOP等。同时，要求临床各专业结合本专业特点，制定具有专业特色的方案设计规范、SOP、规章制度及工作职责等，对药物临床试验过程的每一环节、每一步骤都做到有章可循，有案可查，控制到位，全面保证临床试验质量。
2.3 严格执行GCP 和现行法规
GCP 作为质量管理规范，其宗旨就是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益并保障其安全。所以，在临床试验全过程中必须严格执行GCP的要求，同时还要了解并遵循现行有关药品研究的法规(如药品注册管理办法、有关药品临床研究的规定、临床试验指导原则等)，以避免有违法规而导致对研究结果的拒绝或延误。
2.4 严格遵循试验方案和各项SOP
新药临床试验方案是试验设计者及各中心专家共同讨论制定的，是一项新药试验最关键的指令性文件。要保证新药试验的质量及一致性，各中心试验研究者及相关人员必须严格按方案进行试验，以降低各种操作变异和试验误差。而严格遵循预先制定的SOP，可保证不同研究人员和同一研究人员在不同时间的操作的统一性，减少出现偶然误差的可能性。
2.5 加强研究队伍建设
药物临床试验质量的保证，实际上很大程度依赖于研究者的素质。加强对研究者队伍的培训和梯队建设是保证试验中各项SOP实施的重要手段，也是质量保证的重要环节。3 药物临床试验质量控制的几点建议
3.1 建立药物临床试验监查员(Monitor)准入制度
监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，一般是由申办者指定的，有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药物临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。在整个临床试验过程中，监查员是申办者(Sponsor)和研究者(Investigator)之间联系沟通的主要渠道，除了专业知识，还必须具备多方面的素质如出色的协调沟通能力、良好的人际关系、组织能力、数学能力、解决问题的能力等。有人将一个合格的监查员比喻为管理者、推销员、谈判者、监督者、鼓动家、外交家、培训员。监查员不只对申办者负责，更重要的是保证临床试验中受试者的权益得到充分保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、药物临床试验管理规范和有关法规。因此，应建立健全监查员准入制度，必须是有一定专业技术水平和掌握一定组织能力和沟通技巧的的人员经过严格的培训、考核，取得资格后才能担任这项工作。
3.2 加强监督管理，建立三级质控制度
监查是药物临床试验中的一项重要工作，与临床试验的质量有直接联系。除申办方监查员外，我院设立了机构办公室质控员、项目质控员和各专业组质控员进行临床试验的三级质控。各级质控人员应进行培训，拟定监查时间表，监查形式尽可能全程化、动态化，根据试验进度随时监查，避免终点管理的陈旧模式。经过多层次、多环节、全过程质控和管理，及时发现和解决试验中存在的问题，保证药物临床试验质量。
3.3 临床数据电子化管理
电子化数据管理是以电子病例报告表(e Case ReportForm，e-CRF)的形式收集数据，并通过电子数据采集系统(Electronic Data Capture，EDC)实现临床试验全程信息管理的自动化，可极大地提高临床研究效率，节省时间和成本，比传统纸型CRF 能更好地保证数据的真实性、准确性和完整性。这些软件具有规范化的研究设计、电子CRF的设计、电子数据的获取、全面的临床试验信息管理、在线受试者招募和基于Web 技术的加密的数据传输等功能，能帮助研究人员更好地实现临床试验数据的规范化管理。发达国家的临床数据管理电子化已经形成了较为可行的标准和规范。1999 年4 月，美国食品与药物管理局(FDA)制定了关于临床试验中使用计算机系统的行业规范，同时在其联邦法规21 章第11 款对临床试验的电子数据和电子签名作了详细规定。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)在2000 年11 月通过了个体病例安全性报告电子传输的信息规定，并于2003 年11 月在ICH第6 次会议上讨论了如何使用电子公共技术文件(e-CTD)来优化电子申报的过程。说明数据电子化是新药临床试验的必然趋势，并能更好地提高新药的临床研究水平。
3.4 建立药物临床试验申报平台
国家药品监督管理部门应积极筹建全国性的药物临床试验申报平台。各申报单位申报的临床试验项目、委托的合同研究组织(CRO)、承担试验的单位和主要研究者、试验进度和完成情况、药品监督部门核查的结论等和临床试验有关的所有信息，均可在申报平台上进行管理和查询。另外，申办单位也可在申报平台中对全国认定的药物临床试验机构和CRO承担的临床试验项目情况和完成质量进行查询。通过药物临床试验申报平台，可以使临床试验质量的监管体系公开化、透明化，从而使临床试验进一步科学化、规范化。
3.5 进一步推行临床研究协调员制度
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第三条凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。
第四条所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
第二章临床试验前的准备与必要条件
第五条进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。
第六条临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。
第七条药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。
第三章受试者的权益保障
第八条在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。
第九条为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。
第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。
第十一条伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定，参与该临床试验的委员应当回避。因工作需要可邀请非委员的专家出席会议，但不投票。伦理委员会应建立工作程序，所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。
第十二条伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：
（一）研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；
（二）试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；
（三）受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；
（四）受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；
（五）对试验方案提出的修正意见是否可接受；
（六）定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。
第十三条伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。伦理委员会的意见可以是：
（一）同意；
（二）作必要的修正后同意；
（三）不同意；
（四）终止或暂停已批准的试验。
第十四条研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况：
（一）受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；
（二）必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。必要时，药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料；
（三）试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别；
（四）必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料；
（五）如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。
第十五条经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书：
（一）由受试者或其法定人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期；
（二）对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；
（三）儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；
（四）在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意；
（五）如发现涉及试验药物的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。
第四章试验方案
第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。
第十七条临床试验方案应包括以下内容：
（一）试验题目；
（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；
（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；
（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；
（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；
（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；
（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；
（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；
（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；
（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；
（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；
（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；
（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；
（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；
（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；
（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；
（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；
（十八）临床试验的质量控制与质量保证；
（十九）试验相关的伦理学；
（二十）临床试验预期的进度和完成日期；
（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；
（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；
（二十三）参考文献。
第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。
第五章研究者的职责
第十九条负责临床试验的研究者应具备下列条件：
（一）在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；
（二）具有试验方案中所要求的专业知识和经验；
（三）对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；
（四）熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；
（五）有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。
第二十条研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。
第二十一条研究者应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性(包括该药物临床前研究的有关资料)，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。
第二十二条研究者必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。实验室检查结果应准确可靠。
第二十三条研究者应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。研究者须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。
第二十四条研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书。
第二十五条研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。
第二十六条研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。
第二十七条研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。
第二十八条研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。
第二十九条研究者应与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。研究者在临床试验过程中，不得向受试者收取试验用药所需的费用。
第三十条临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期后送申办者。
第三十一条研究者中止一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由。
第六章申办者的职责
第三十二条申办者负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费。申办者按国家法律、法规等有关规定，向国家食品药品监督管理局递交临床试验的申请，也可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。
第三十三条申办者选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。
第三十四条申办者提供研究者手册，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。
第三十五条申办者在获得国家食品药品监督管理局批准并取得伦理委员会批准件后方可按方案组织临床试验。
第三十六条申办者、研究者共同设计临床试验方案，述明在方案实施、数据管理、统计分析、结果报告、方式等方面职责及分工。签署双方同意的试验方案及合同。
第三十七条申办者向研究者提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验药物、标准品、对照药品或安慰剂，并保证质量合格。试验用药品应按试验方案的需要进行适当包装、保存。申办者应建立试验用药品的管理制度和记录系统。
第三十八条申办者任命合格的监查员，并为研究者所接受。
第三十九条申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。
第四十条申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药物的临床试验的其他研究者通报。
第四十一条申办者中止一项临床试验前，须通知研究者、伦理委员会和国家食品药品监督管理局，并述明理由。
第四十二条申办者负责向国家食品药品监督管理局递交试验的总结报告。
第四十三条申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。
第四十四条研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。
第七章监查员的职责
第四十五条监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。
第四十六条监查员是申办者与研究者之间的主要联系人。其人数及访视的次数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目。监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。
第四十七条监查员应遵循标准操作规程，督促临床试验的进行，以保证临床试验按方案执行。具体内容包括：
（一）在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与培训情况，实验室设备齐全、运转良好，具备各种与试验有关的检查条件，估计有足够数量的受试者，参与研究人员熟悉试验方案中的要求；
（二）在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解受试者的入选率及试验的进展状况，确认入选的受试者合格；
（三）确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明；
（四）确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；
（五）核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录；
（六）协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果；
（七）应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正；
（八）每次访视后作一书面报告递送申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等。
第八章记录与报告
第四十八条病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。
第四十九条临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位。
第五十条为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。
第五十一条临床试验总结报告内容应与试验方案要求一致，包括：
（一）随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由；
（二）不同组间的基线特征比较，以确定可比性；
（三）对所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析。统计结果的解释应着重考虑其临床意义；
（四）安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价；
（五）多中心试验评价疗效，应考虑中心间存在的差异及其影响；
（六）对试验药物的疗效和安全性以及风险和受益之间的关系作出简要概述和讨论。
第五十二条临床试验中的资料均须按规定保存（附录2）及管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。
第九章数据管理与统计分析
第五十三条数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。
第五十四条临床试验中受试者分配必须按试验设计确定的随机分配方案进行，每名受试者的处理分组编码应作为盲底由申办者和研究者分别保存。设盲试验应在方案中规定揭盲的条件和执行揭盲的程序，并配有相应处理编码的应急信件。在紧急情况下，允许对个别受试者紧急破盲而了解其所接受的治疗，但必须在病例报告表上述明理由。
第五十五条临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与。临床试验方案中需有统计分析计划，并在正式统计分析前加以确认和细化。若需作中期分析，应说明理由及操作规程。对治疗作用的评价应将可信区间与假设检验的结果一并考虑。所选用统计分析数据集需加以说明。对于遗漏、未用或多余的资料须加以说明，临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符。
第十章试验用药品的管理
第五十六条临床试验用药品不得销售。
第五十七条申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。
第五十八条试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。
第五十九条试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的试验用药品退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案，试验用药品须有专人管理。研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。
第六十条试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受相关人员的检查。
第十一章质量保证
第六十一条申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。
第六十二条临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。
第六十三条药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。
第六十四条药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件(包括病历)均应接受药品监督管理部门的视察。
第十二章多中心试验
第六十五条多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。
第六十六条多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点：
（一）试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行；
（二）在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议；
（三）各中心同期进行临床试验；
（四）各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求；
（五）保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏；
（六）根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；
（七）建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行；
（八）数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序；
（九）保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。
第六十七条多中心试验应当根据参加试验的中心数目和试验的要求，以及对试验用药品的了解程度建立管理系统，协调研究者负责整个试验的实施。
第十三章附则
第六十八条本规范下列用语的含义是：
临床试验（ClinicalTrial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。
试验方案（Protocol），叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。
研究者手册（Investigator，sBrochure），是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。
知情同意（InformedConsent），指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。
知情同意书（InformedConsentForm），是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。
伦理委员会（EthicsCommittee），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。
研究者（Investigator），实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。
协调研究者（CoordinatingInvestigator），在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。
申办者（Sponsor），发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。
监查员（Monitor），由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。
稽查（Audit），指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。
视察（Inspection），药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。
病例报告表（CaseReportForm，CRF），指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。
试验用药品（InvestigationalProduct），用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。
不良事件（AdverseEvent），病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
严重不良事件（SeriousAdverseEvent），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
标准操作规程（StandardOperatingProcedure，SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。
设盲（Blinding/Masking），临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。
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2随机化分组
按中心进行分层，运用SAS6.12ProcPLAN程序步，给定种子数480例，产生随机数及相应的药物及病例分配方案。随机号采用不透光信封密闭，由8个试验中心分别集中管理，每个中心60例。
3对照药的选择
根据《中药品种保护指导原则》关于临床试验设计的要求，选择阳性对照。根据阳性对照药的选择原则“公认、同类、择优”的要求，选用银柴颗粒为阳性对照药。银柴颗粒由太极集团重庆中药二厂生产，国药准字：Z50020382，由忍冬藤、柴胡、枇杷叶、薄荷、芦根组成，辅料为蔗糖、糊精。具有清热、解表、止咳功效，用于风热感冒、发热咳嗽。
3.1伦理要求
本试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的法律法规。临床试验方案经临床试验负责单位四川大学华西医院伦理委员会批准后实施。每位受试者入选前均签署知情同意书。
4试验分组、试验用药、给药方法及疗程试验组
柴胡滴丸（天津天士力制药股份有限公司生产，0.551g/袋，国药准字Z19990024；生产批号：100203）0.551g/次，3次/d，口服；银柴颗粒模拟剂（天津天士力制药股份有限公司提供，12g/袋）12g/次，3次/d，温水冲服。对照组：银柴颗粒（太极集团重庆中药二厂生产，12g/袋，国药准字Z50020382；生产批号：1005008）12g/次，3次/d，温水冲服；柴胡滴丸模拟剂（天津天士力制药股份有限公司提供，0.551g/袋）0.551g/次，3次/d，口服。疗程均为3d，观察1个疗程。临床试验期间，两组受试者均不能使用其他治疗普通感冒的药品。服药24h后体温≥39℃者，可加服酚麻美敏片（商品名：泰诺）并在病例报告表中详细记录，作为无效病例处理。
5观察项目及方法
5.1症状、体征
给药前及给药后第2、4天详细观察受试者的症状、体征变化并记录分值。症状：发热微恶寒、咽部不适或咽痛、肢体酸痛、头痛、身热面赤、鼻塞、流涕、口渴、咳嗽。体征：舌象、脉象。
5.2实验室检查
给药前行胸部X线片检查，育龄期妇女行尿妊娠实验；给药前及停药后行血及大小便常规、肝肾功能（谷丙转氨酶、血尿素氮、肌酐）和心电图检查。5.3不良事件和不良反应的观察密切观察各种不良事件和不良反应，详细记录其发生时间、表现程度、处理经过及结果，注意有无严重不良事件和不良反应的发生。
6疗效判断标准
普通感冒疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定，并经临床协调会议讨论通过，按痊愈、显效、有效、无效4级评定。痊愈：治疗3d以内体温恢复正常，普通感冒症状积分减少≥95%；显效：治疗3d以内体温恢复正常，普通感冒症状积分减少≥70%；有效：治疗3d以内体温较前降低，普通感冒症状积分减少≥30%；无效：治疗3d以内体温未恢复正常，普通感冒症状积分减少＜30%。
7不良反应
判断标准不良事件与试验药物关系的因果关系判断按原卫生部药品不良反应监测中心制订标准进行评定。
8统计学方法
分析数据集的选择包括FAS、符合方案集（PPS）、安全数据集（SS）。统计软件采用SAS9.3软件。对计量资料采用均数±标准差进行描述，对计数资料采用频率（构成比）进行描述。计量资料采用t检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验。所有的统计检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。为消除不同医院的中心效应混杂因素对两组总疗效比较的影响，通过SAS软件进行CMH统计分析，对中心效应进行校正。
二结果
1研究对象的纳入
本临床试验共入组普通感冒（风热证）病例479例，其中试验组359例，对照组120例。剔除病例2例（1例入组时尿糖阳性，1例入组时谷丙转氨酶207U/L，均未用药），均为试验组。脱落病例16例，其中试验组13例，对照组3例。完成观察的合格病例461例，其中试验组344例，对照组117例。
2一般资料的比较
试验组与对照组在性别、年龄、体温、病程、病情严重程度指标的比较，组间差别无统计学意义（P＞0.05）。入组前中医证候积分两组比较差异有统计学意义（P=0.011），但病情严重程度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。可认为两组基线具有可比性。
3普通感冒疗效评价
试验组和对照组的痊愈率分别为32.4%、20.2%（FAS分析）和32.6%、20.5%（PPS分析），总有效率分别为96.3%、87.4%（FAS分析）和96.5%、87.2%（PPS分析），两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。
4安全性评价
4.1安全性检测
服用柴胡滴丸后受试者血尿常规、肝功能、心电图检测结果无明显异常。
4.2不良事件
试验组共有2例不良事件。1例受试者服药后当天出现阵发性轻度牙痛，继续用药，持续2d后症状消失无后遗症；另1例受试者服药1d后出现阵发性轻度尿频，稍有排尿灼热感，继续用药，持续3d后症状消失无后遗症。上述2例受试者均未破盲，未退出临床试验，与试验药物因果关系判断为无关。
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关键词 儿童药物；不良反应；临床试验；概述；现状；跟踪监测；建议
我国每年由于儿童疾病而导致的死亡人数一直高居不下，儿童药物不良反应导致的死亡更是形式不容乐观。根据有关部门的统计数据表明，中国儿童药物不良反应率是成人的2 倍，新生儿更是达到4 倍，而中国每年死于不良用药者的1/3 都是儿童。儿童药物不良反应俨然成为了儿童的“隐形杀手”，而儿童药物之所以存在着如此高的不良反应率以及存在着如此严重的隐患和后果，究其原因，是儿童药物在不良反应临床试验中固有的弊端导致的。如何才能有效的解决这一问题，让儿童药物不良反应率得到有效的控制，有着十分重要的科学研究意义和社会价值。 本文就儿童药物不良反应这一问题从儿童药物不良反应概述、尽量儿童药物不良反应临床试验现状以及如何做好儿童药物不良反应跟踪监测的建议等方面进行一番剖析和论述，并对儿童药物不良反应问题的解决方法提出可行性建议或意见。
1 儿童药物不良反应概述
药物不良反应，是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。药物不良反应发生的原因复杂多样，药物种类繁多，用药途径不同，服药患者体质、年龄、性别等都是影响因素之一。儿童群体，特别是婴幼儿，由于自身代谢功能、免疫系统等还没有发育完全，在服用某些药物的中更易产生不良反应，这也是儿童在服用药物的时候一般在药量上相对成年人要减量的原因。虽然大多数药物正常使用的过程中都是安全的，但是还是有许多儿童在使用药物的时候出现有如呕吐、出皮疹等不良反应。作为常见的不良反应之一—药疹是儿童药物不良反应中最常见的症状，可分湿疹、荨麻疹、剥脱性皮炎等； 过敏反应则是有接触药物的部位发炎水肿、全身奇痒、皮疹，儿童在服用抗生素的时候需要特别注意这一点。
2 进行儿童药物不良反应临床试验现状
由于儿童药物不良反应率高居不下，儿童在使用药物中自身辨识力有限等原因，进行儿童药物不良反应试验有着十分重要的意义和价值。但是如何有效进行儿童药物不良反应试验则一直是困扰着我国儿童药物探究和研制的重要因素，儿童药物已然进入了“药物危机”。而其中进行儿童药物不良反应临床试验是攻克难题的主要环节之一。而在当下，许多儿童药物在进行不良反应临床试验中，试验者大多数是成年人，由于成年人在代谢功能、免疫功能、年龄以及身体体质等方面都不同于儿童，因此在药物不良反应临床试验中所起到的作用并不能等同于儿童，因此，药物在生产中存在着很多的局限性，也导致其药效不能得以很好的保障，儿童在使用药物时候不良反应隐患直线上升。这同时也导致了这些药物在审批过程中程序十分的麻烦，反过来则使得越来越多的企业对于儿童药物的研制和生产感到力不从心，久而久之，直接使得儿童药物不良反应临床试验的作用十分有限。
3 如何做好儿童药物不良反应跟踪监测的建议
要想儿童药物的研制和生产问题得到有效的解决，那么首先必须解决有效进行儿童药物不良反应临床试验问题。第一，在儿童药物不良反应试验者的招募中，通过建立有效的激励措施和机制尽可能的找年龄较小的试验者，最好是同年龄的儿童试验者，这样可以有效保障在临床试验中对于药物的临床试验效果；第二，在药物临床试验的过程中，需要尽可能获得较多的样本数据，在保障安全的前提下，尽量对于药物不良反应进行足够的临床试验、症状观察和分析，从而保障后续探究能够更好的对儿童药物进行进一步的研制和改进。第三，对于临床试验者，不但需要在临床试验的过程中，对于其表现出来的特征进行观察和记录，同时还需要对其在回到日常生活中的是否表现出有关症状进行跟踪监测。总而言之要从儿童药物不良反应临床试验前、试验中以及试验后这三个阶段全方位、全时段的进行跟踪监测，而这则需要我们从政策保障、政府机制以及社会层面等提供有效的帮助和支持。
4 结语
儿童药物不良反应形势不容乐观，采取合理有效措施已然刻不容缓。建立有效的机制，加大儿童药物不良反应临床试验力度，全方位进行儿童药物不良反应跟踪监测，在儿童药物研制过程中将药物不良反应的机理弄清，将其不良反应隐患杜绝在源头上是解决儿童药物不良反应问题的重要方法和途径。有理由相信，在未来的发展中，儿童药物不良反应率一定能够得到有效的控制。
参考文献
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按照GCP原则，目前我国的药物临床试验正不断地标准化和规范化，但仍存在较多问题，主要表现在：1）由于GCP的要求体现在管理、技术、操作等各个方面，许多临床研究人员尤其是医学背景出身的研究者对于GCP方案的实施无法做到全面掌控；2）虽然申办者要派遣临床监查员（Clinical Research Associate，CRA）在临床研究中对试验实施情况及数据进行监查，但研究者往往不能够及时依照CRA的要求现场解决问题和更正错误，监查工作收效甚微；3）知情同意工作不到位，难以充分保障受试者的合法权益；4）病例报告表记录不准确、不规范、不完整；5）容易出现失访、缺乏对受试者依从性的监控[2]等。
在药物临床试验中，细微的差错便有可能极大地降低试验数据的可靠性，从而无法为新药临床评价提供真实信息，当然也不能保证受试者的安全。所以，应进一步规范新药临床研究，做好现场质量控制，可以从药物临床研究的职责分工入手，站在人员配置的角度寻求保障试验质量的方法。
2药物临床试验现场的职责分工
2.1研究者
研究者是药物临床试验的第一执行人，其主要职责包括：招募受试者并获取知情同意书；严格执行试验方案；将试验数据准确载入病历和病例报告表；配合监查、稽查以及视察工作；试验中保障受试者安全等。
2.2协助研究人员[3]
1）护士：负责试验用药的领取、发放（或给药）及返还，观察并记录受试者用药后的生命体征变化，不良事件发生后的应急处理和抢救，对受试者的依从性管理；2）药师：配制和管理试验用药；3）医技人员：文件和仪器管理。
2.3质量监管人员
对于试验质量的监管，GCP规定由申办者派遣CRA定期对临床机构进行监查，而且药品监管部门也会定期对临床机构进行稽查或视察，这些工作都由不直接涉及试验的人员负责。
3人员配置存在的问题分析
研究者在临床试验中承担了很多责任，一方面要完成试验任务，另一方面要负责受试者的入组和生命安全。而且，临床试验对于研究者来说只是日常工作中的一部分，他们还要完成医疗、科研和教学等任务。再加上临床试验工作在细节上要求很高，时间、精力有限的研究者在试验过程中就难免会出现失误，极易导致数据的记录不准确、不规范，同时，这也有可能影响研究者与CRA之间的沟通，即便CRA找到试验中需要改进的地方，研究者也往往因为忙碌而无法及时按照其要求改进。
另外，药物临床试验具有很强的专业性，如果研究者不花费足够的时间和精力向受试者明确解释试验内容便获取知情同意书的话，将无法保证受试者的依从性，容易出现受试者背离方案甚至撤出试验的现象，严重影响试验的进程和结果。遗憾的是，护士、医技人员和药师等协助研究人员由于专业背景的限制，没有能力为其分担。
在质量监管方面，CRA的职责是监查和培训，并不直接参与临床试验。要通过监查在临床机构修改误差要花费相当多的时间和金钱，因为人为因素产生的误差很难通过事后检查被发现，纠正错误的实际工作还是要靠研究者来完成，除非CRA可以一直身处现场[4]。再者，由于研究者事务繁忙，往往病例报告表、药品派发记录等不能及时完成，CRA到医院时不得不先协助医生完成一些临床科室的份内之事，监查工作收效甚微[5]。而稽查和视察属于形式巡检，只能保证试验文件、设施和数据记录格式等符合要求，对内在问题不易察觉。
总之，研究者在关键职责过于集中而又无人分担的情况下，临床试验的整体质量依然无法进一步提高。必须有人协助处理试验中虽然琐碎但十分重要的工作，比如知情同意工作、病例报告表的填写等，才能把研究者从繁杂的工作中解放出来，降低工作压力、减少失误。在欧美、日本等药物临床试验水平较高的国家，存在着临床研究协调员（Clinical Research Coordinator，CRC）这样一种职业，他们经过专业、系统的培训，具有丰富的实践经验，在研究者的指导下作为整个研究体系的沟通纽带，不仅可以给予研究者多方面的工作支持，还能充当现场质量管理的角色，保证研究文件的科学性和完整性[6]。有了CRC的协助，研究者可以专心从事诊疗工作，受试者的安全将得到充分的保障。
4国外CRC介绍
目前在欧美、日本等国，临床机构如果没有CRC就不能实施临床试验。日本2001年的一项调查就显示，半数以上的医疗机构雇佣了CRC，其它小的医疗诊所则在有试验项目时与现场管理组织(Site Management Organization，SMO)签订临时合约，向SMO聘用CRC[6]。
尽管法律规定研究者是临床试验的主要责任人，但CRC的职责包含了试验中大部分的细节工作，在试验各方的协调中扮演着关键角色。在国外，CRC的职责主要有[7]――1）临床试验前：充分理解研究目标，掌握前期研究资料，参与试验方案的可行性分析；制定和建立研究文件，组织研究人员培训，并监督试验前各科室的准备工作（比如设备、标准操作规程等）；协助招募受试者，根据报名者是否符合要求来判断受试者的入选资格，并在试验前做好受试者的知情同意工作；与申办者协商研究经费，帮助研究者管理财务。2）临床试验中：协助研究者进行受试者访视，记录不良反应；收集所有试验数据并记录在恰当的原始文件和病例报告表上，保证病例报告表及数据文件的完整性、准确性和逻辑性；全程负责受试者及其家属的教育、联络和咨询；与机构伦理委员会联络，管理相关文书；配合CRA的监查工作，并协助研究者接受稽查和视察。
5CRC对于中国药物临床试验的意义
5.1保证临床试验的伦理性
CRC有充足的时间和精力代表研究者与受试者深入交流，向其充分说明试验情况，让受试者做到心中有数。此外，由于CRC是在临床机构内的全日制工作者，能够及时发现不良反应并采取措施保障受试者的生命安全。
伦理性是药物临床试验质量的首要评价指标，试验符合伦理要求能够提高受试者的依从性，减少中止和病历脱落现象，保证试验顺利进行。
5.2提高试验数据的可靠性
CRC能够监督受试者在相同条件下接受检查，为原始记录的填写制定统一规范并提供相关培训。如果各项工作在统一的条件下完成，那么得到的数据也具有较强的可信度。另外，数据收集和转录是CRC的重要职责，首先保证数据的收集没有遗漏，然后将原始资料及时转录到书面或电子病例报告表。转录过程中若发现问题，及时与研究者商讨并做出处理，减少日后CRA对数据提出疑问，提高试验效率。
5.3加强过程监管的成效
我国GCP第六十四条规定：“药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件(包括病历)均应接受药品监督管理部门的视察。”在申办者委托临床机构进行药物临床试验时，药监部门被赋予第三方监管的责任。视察工作主要是定期进行文件资料检查，无法时刻停留在试验现场实施过程管理，然而其第三方性质的监管作用是机构内部管理和申办者第二方监查所无法替代的。
CRC由独立于申办者和临床机构的SMO派遣，既与利益双方无重大利害关系，又具有专业知识，能够深入现场各环节参与过程管理，监督双方更好地履行契约，保证试验质量。因此，CRC可以协助药监部门加强对药物临床试验的第三方监管，提高监管成效。
6结语
虽然CRC职业在我国尚未成形，但CRC工作的重要意义已开始为许多业内人士所接受并认可。高质量的临床研究需要一个严谨的研究团队，CRC是连接研究者、申办者与受试者的纽带，并在临床研究中发挥关键作用，是临床研究团队中不可或缺的一员。希望我国能够尽早培养出一批本土的CRC人才，进一步提高临床试验质量，加快中国新药临床研究的国际化进程。
参考文献
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篇13
随着国家对生物医药技术创新领域的投入不断加大，药品生产企业及科研单位研发新药的热情日益高涨。由于临床试验是新药上市的必经环节，相应地，临床试验的增速也达到了空前的水平。作为新药研发的最后一环，临床试验是保障用药有效性与安全性的重要环节。而我国在开展新药临床试验的各项活动中， 长期以来一直延续着手工记录、纸张提交及书面审查的传统方式， 使得新药开发的时间跨度过长。而且， 这种基于书面记录的方式使研究过程中不能及时发现问题和及时沟通。为了减少临床试验研究者和管理者的工作量、节省物力财力、提高效率，同时也为了极大限度地减轻给研究者、受试者带来的不便，研制和开发创新药物临床试验管理信息化已成为药物临床研究机构发展的必然趋势，目前我国与西方发达国家在新药研究中的信息化技术方面存在较大差距，所以借鉴国外经验， 加快我国创新药品临床试验信息化管理的步伐是非常必要的。
二、当前需要解决的主要问题
（1）受试药不良信息反馈不及时，不能及时对临床试验决策。（2）多中心临床试验时各中心之间无法及时交流信息。（3）各种因素导致临床试验的数据质量和可靠性下降。（4）纸质化CRF浪费了大量的人力和物力。
三、对策研究
创新药物平台的财务信息化管理具体流程如下：
（一）增加模块、建立预警系统
在现有的HIS系统中（门诊收费系统）设立“临床药理”模块管理统计受试者检验检查费；HIS系统汇总统计数据包括“临床药理”模块数据；模块设立预警系统：药理基地专员将项目检查费到款金额输入模块对应项目“项目信息”――“预收检查费”中。当项目“受试者费用累计”>“预收检查费”时，自动跳出预警提示，开单科室无法开单，此时与药理基地联系。
（二）基础信息录入
包括以下信息：公司：公司名称、合同预算金额、到款金额、到款日期、已使用受试者费用、未使用受试者费用；项目：项目编号（药理基地合同编号）、项目名称、研究组科室、受试者信息、检查项目及金额等明细；医院科室：开单科室、开单医生姓名及审核人姓名；执行科室、执行医生姓名及审核人姓名。录入工作由临床药理负责，与各研究科室一同完成。一旦录入不得随意修改，如需修改需药理基地同意，系统将保存修改记录。
（三）受试者检查操作
开单科室负责的：开单、取消开单、检查费余款退回（项目结束如有余款，在“检查费余款退回”中输入金额，报药理基地确认；执行科室负责的：执行检查、取消检查。流程如下：
（四）查询统计
包括项目信息查询（包括项目合同信息、研究组信息、项目完成信息），临床药理报表查询（包括《临床研究受试者费用每日明细表》《临床研究受试者费用汇总表》等），报表数据统计（《月末在院病人费用统计表》《月末当月病人费用汇总表》《门诊日报汇总表》统计数据与HIS系统相连，数据汇总需包括“临床药理”模块数据）。
（五）收款收据开具
若公司需医院提供临床研究检验检查费收据的，则财务在项目完成时在模块中统计检查费总额打印《门诊收费收据》，此收据交予药理基地转交公司。门诊收费收据上列明公司名称、项目名称、例数、检查金额等内容。
四、效益
（1）实现创新药物临床试验信息化，将大大提高了临床试验的科学性和可靠性，将使我国的医药企业有能力与国际接轨并有资格参与国际竞争。
（2）实现创新药物临床试验信息化，将有更多国际多中心临床进入中国这个巨大的市场，有利于提高我国临床研究的科研水平。
（3）实现创新药物临床试验信息化，将为新药提供更加可靠的疗效保证，摆脱市场上的“太平药”（要不了命也治不了病的药）泛滥的局面，造福广大的患者，促进我国新药市场健康发展。
（4）实现创新药物临床试验信息化，将缩短研发时间，减少不必要的研发成果流失与研发投入浪费，为我国医药企业节省大量的研究经费。
参考文献：
