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简述基因治疗的策略实用13篇

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简述基因治疗的策略

篇1

引言

肿瘤发生的直接原因是基因的改变,致使正常细胞转变成肿瘤细胞,癌基因的激活与抑癌基因的失活起了重要作用.近年来与胃癌发生有关的癌基因和抑癌基因受到重视,如何扭转或恢复癌基因或抑癌基因的异常改变也成为防治胃癌的研究热点.

1 胃癌相关基因

1.1 癌基因

已知与胃癌相关的癌基因有:c-myc,ras,hst,c-erbB-2,k-sam,n-myc,met,p53(突变型)等.它们通过点突变、扩增或易位在肿瘤的启动、促癌以及进展阶段过度表达,引起胃粘膜上皮细胞转化和无限制的增殖,最终导致胃癌的形成、发展和转化.在各种癌基因中ras基因特别是h-ras基因与胃癌的关系比较密切,其所编码的蛋白质rasp12具有调节细胞生长和分化的功能,它的异常表达对细胞恶变和胃癌的恶性表形起着重要作用.此外,还有一些分子对胃癌细胞的增殖、分化、转移等恶性行为有关.如增殖细胞核抗原(PCNA)、端粒酶、转化生长因子-β1 (TGF-β1 )、免疫抑制酸性蛋白(IAP)等.

1.2 抑癌基因

抑癌基因存在于正常细胞中,是细胞正常增殖的稳定因素,Rb基因是最早发现的人体抑癌基因.此后陆续发现了多种抑癌基因,和胃癌有关的有p53,DCC,APC,MCC等.p53基因是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因,定位于17号染色体短臂上.野生型p53基因在细胞损伤修复过程中,监视着基因组DNA的完整性.当细胞受到射线或某些药物作用而发生DNA损伤时,p53基因所编码的蛋白能使细胞分裂停止在G1/S期,使细胞充分修复DNA的损伤使之恢复正常.倘不能恢复,野生型p53基因还能启动细胞的凋亡过程从而引导细胞的程序性死亡,阻止具有癌变倾向的突变细胞出现.但野生型p53基因很容易发生突变,转变成突变型p53基因.突变型p53基因不但丧失了抑制肿瘤发生的作用,反而具有致癌作用,成为癌基因.定位于18号染色体长臂的DCC基因,定位于5号染色体短臂的APC基因和MCC基因也是近年来发现的抑癌基因,它们的缺乏或突变常见于结、直肠癌,也可在胃癌中发现.此外nm23和p16基因也被认为是肿瘤抑制基因.

2 基因治疗

利用分子遗传学技术干预靶细胞的有关基因,从而使肿瘤的发生和生长受到控制的基因治疗方法是近年来研究的热点之一.基因治疗的策略大致有:①原位修复有缺陷的基因;②将抑癌基因导入肿瘤细胞;③应用反义核糖酸封闭mRNA,以抑制癌基因的表达;④将具有杀伤肿瘤细胞能力的细胞因子(如IL-2,TNF,IFN)基因导入肿瘤细胞或淋巴细胞,再将其注入肿瘤患者或荷瘤动物;⑤将自杀基因导入肿瘤细胞,例如把单纯疱疹病毒的胸苷激酶(HS-TK)基因转染肿瘤细胞,使癌细胞对抗肿瘤药羟甲基无环鸟苷敏感,然后用该药杀灭肿瘤细胞.近年来,笔者等曾对胃癌细胞株及裸鼠体内的移植性胃癌进行了基因治疗的实验观察,初步实验结果简述如下.

2.1 野生型p53基因转染胃癌细胞

SGC7901胃癌细胞转染了野生型p53的cDNA之后称为SGC7901/Wt.p53细胞,与未经转染的CGC7901相比,其生长速度减慢,细胞倍增时间延长,细胞形态也有改变.胞体变小,胞核固缩,核内染色质凝集成团块状或呈边集现象,并呈现凋亡征;流式细胞仪的分析图上出现凋亡细胞峰.裸鼠体内移植瘤的实验表明SGC7901/Wt.p53细胞致癌率明显降低,成瘤后其生长速度减慢,与对照组比较,肿瘤体积明显细小,荷瘤动物存活时间也明显延长.

2.2 脱氧胸苷激酶(TK)基因转染胃癌细胞将TK基因转染SGC7901胃癌细胞

由于TK的表达产物可使羟甲基无环鸟苷(GCV)变为细胞毒性物质,以杀死肿瘤细胞,原来对GCV无反应的SGC7901经转染了TK基因后可被GVC杀伤.试管内实验荷瘤裸鼠体内试验证明GCV对其具有杀伤和抑制作用.

2.3 PCNA的反义转染胃癌细胞

增殖细胞核抗原是DNA聚合酶的辅助因子,为DNA合成所必需.它在DNA复制、细胞增殖及细胞周期调控过程中发挥了重要的作用.利用RCNA的反义RNA可抑制PCNA的表达,从而改变肿瘤的恶性行为.当SGC7901胃癌细胞被转染了PCNA反义RNA后,其生长速度减慢,并出现细胞变性、坏死及凋亡.裸鼠移植试验证明,肿瘤形成缓慢,瘤体缩小.

2.4 端粒酶反义RNA转染胃癌细胞

端粒酶存在于各种恶性肿瘤细胞中,它具有复制染色体末端DNA,延长端粒长度和维持细胞增殖能力的作用,它的活化是恶性肿瘤细胞无限制增殖的重要基础.根据作者的观察,在38例胃癌、29例癌前病变、38例临近胃癌的正常胃组织和3例胃癌细胞系中,端粒酶活 性表达率分别为84.2%,17.2%,5.2%和100%.实验证明将端粒酶反义RNA转染SGC7901胃癌细胞后,出现细胞变性、坏死、凋亡等现象.其产生胃癌相关抗原(MGB2Ag)的能力下降,端粒长度短,细胞生长速度减慢,在裸鼠体内致癌性降低.

2.5 周期蛋白DI反义RNA转染胃癌细胞

周期蛋白(cyclin)D1在细胞周期的调控中具有重要作用,它能够缩短细胞周期,促进细胞增殖及导致细胞癌变.Cyclin D1基因位于11号染色体长臂,被视为一种癌基因,将cyclin D1的反义RNA转染CGS7901胃癌细胞系后,可使细胞倍增时间延长,处于G0/G1期的细胞增多而处于S期的细胞减少,对裸鼠的致癌能力也下降.

篇2

这些年来,抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死,但部分未杀死的细胞和几乎难以杀死的肿瘤"干细胞"(或者称为肿瘤起始细胞)仍旧存活,这些细胞会在传统治疗后,再次转变为肿瘤导致抗肿瘤化疗药物,对化疗产生耐药性、复发和转移。如何将这部分癌细胞杀死是治疗癌症的一大难关。近年来,人们对于根据肿瘤的特异性靶点而研发的抗肿瘤药物已逐渐普遍关注,因为这类药选择性高、毒性低。本文就端粒酶、甲基转移酶及缺氧诱导因子、基质金属蛋白酶等几个抗肿瘤新靶点和目前研究较多的多靶点抗肿瘤药物做一简述。

1 端粒酶

端粒酶由人端粒酶模板RNA(hTR)、人端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒酶相关蛋白组成。端粒是细胞必需的遗传组分,它的主要功能为自身的模板功能和断端修复功能,通过端粒酶的作用使端粒的长度维持不变,补偿染色体末端遗传信息的丢失,细胞因此获得永生化。恶性肿瘤细胞中染色体的端粒和端粒酶的活性均明显高于正常体细胞。因此,在正常细胞到肿瘤细胞的转变中,端粒酶是关键性物质,是进行抗肿瘤治疗的新的重要靶点,为肿瘤治疗开辟了一条新的思路[2]。

1.1 端粒酶与肿瘤 在癌细胞的无线增值中,端粒酶的研究与其之间存在着何种关系?Harley在很早以前就提出了"端粒-端粒酶"假说。他认为:由于端粒酶缺乏活性,随着不断进行的二倍体细胞有丝分裂,端粒的长短则会发生不断缩短,当其缩短到一定程度,则会触发某种信号,从而在检查点(check point)对细胞周期进行阻断,细胞从细胞周期退出后发生衰死。但其中在次阶段有少数细胞端粒酶活性由于受到某种因素的影响而被激活,从而使其能够在一定长度上得到维持并不再缩短,从而使染色体得到问题,细胞因此也逃过死亡转变为无限增殖的"永生性细胞"。目前,已经越来越多的事实对这一假说进行证实,人们对一些正常人体组织及几百个肿瘤标本进行检测,人原发肿瘤和肿瘤细胞系中大约有80%~90%以上均能有端粒酶活性检测出,如肉瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等组织中,而在正常人体组织中则不能表达(在人造血干细胞、一些淋巴细胞核生殖细胞中除外),提示端粒酶在肿瘤的发展过程中具有至关重要的作用,可能属于一个广泛的肿瘤标志。所以端粒酶活性显然是恶性肿瘤的一种标志。

1.2端粒酶与肿瘤治疗 在端粒酶活性抑制中将端粒酶作为一个有用的靶点,使用反义核酶和寡核苷酸进行。由于hTR亚单位的RNA模板序列在端粒末端能够有效粘合,而寡聚物抑制剂可以与其天然的杂交。最近,在抗端粒酶途径中也将其hTERT亚基作为靶点,这是由于hTERT的mRNA其二级结构更为复杂,hTERT被认为是一个相比hTR而言,更具挑战性的靶点[3]。在肿瘤抑制中,针对端粒酶的靶点[4]包括以下几个:①以人类逆转录酶为靶点;②以鸟嘌呤四联体为靶点;③染色体转移和细胞融合的方法;④以小分子逆转录酶为靶点。

抗肿瘤治疗以端粒酶为靶点,主要通过以下方法:①核酶:核酶[5]是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA,其与RNA结合时可以以序列特异性方式,同时对RNA进行切割,从而使具有的生物学功能市区;②基因疗法:反义核苷酸是根据端粒酶RNA模板序列而进行设计,其可通过对模板作用进行阻断,从而达到对端粒酶合成端粒序列进行抑制的目的,如Geron公司研发生产的GRN163L(Imetelstat),其正属于一种小分子端粒酶抑制剂,它是一种脂肪修饰的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌,通过与模板端粒酶RNA(hTR)之间的互补,目前临床中ⅢB和Ⅳ期的非小细胞肺癌采用该药与紫杉醇/卡铂联合用药进行治疗的试验已进入Ⅱ期;③诱导分化药物[6]:端粒酶活性在正常细胞向成熟体细胞分化后会受到抑制,但是当细胞发生癌变后,其活性则被重新激活,通过此可提示端粒酶的活性可能受到诱导分化的抑制;④逆转录酶抑制剂:端粒酶属于一种逆转录酶,因此端粒酶活性能够受到逆转录酶抑制剂抑制,这为端粒抑制剂的设计提供了新的研究思路。

但在其靶向研究中尚存在许多有待解决的问题[7]:①肿瘤的发生、发展是由于多因素、多途径引发的,端粒酶活性通过反义寡聚核苷酸来进行抑制,可能会使其他非端粒酶途径受到激活,从而导致肿瘤对此方法产生耐受;②由于采用反义寡聚核苷酸需要大剂量且反复使用,同时加之对其化学修饰,从而导致其对组织和正常细胞的毒副作用难以控制;③端粒酶在人体某些组织干细胞、生殖干细胞、造血干细胞都有表达,端粒酶抑制剂如果作用于肿瘤细胞是否会对这些细胞产生毒性。

2 DNA甲基转移酶

DNA甲基转移酶(DNA methytransferase,DNMT)是生物有机体内普遍存在的一种重要酶类,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,将其甲基转移到胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸(CpG islands)的胞嘧啶5位碳原子上的过程,在基因表达及动物生长、发育中起着重要的调控作用;同时,又能催化多种生理过程中间产物的甲基化进而合成或降解生理活性物质[8]。在细胞的分裂与分化中甲基转移复合酶占据着重要地位,一旦其发生异常,则会细胞的分裂与分化造成重大的决定性影响,而癌症则正是由于这些酶发生异常而引发的结果。复制母细胞DNA的甲基分布是正常的DNA甲基转移酶所具有的只要功能,但是在发生癌变的细胞中,其DNA甲基转移酶由于活性异常活跃,由此新增的过度甲基化随处可见,而过度甲基则通常是导致DNA修复酶基因和抑癌基因无法表达的原因,或者就成为突变发生的热点;异常DNA甲基转移复合酶也有可能使导致基因扩增的原因,而若为多药耐药基因为扩张的基因,由此则导致癌细胞具有多药耐药的危险。因此,异常甲基转移复合酶在癌细胞的恶化和耐药的形成与异常具有重要影响作用。如果用细胞毒药物对DNA的合成进行抑制,则会导致DNA的过度甲基化变得更为严重,由此而引发的后果也更为频繁[9]。

2.1甲基转移复合酶的作用机制 甲基转移复合酶是由MAT-MT-SAHH三成员构成。外来的促进因素能够对正常细胞甲基转移复合酶的活性进行完全控制,如选用固醇激素靶细胞,其受体是SAHH,当存在固醇激素时,固醇激素首先结合的是SAHH,然后促使SAHH与MT结合成双酶体,最后MAT再与双酶体二者发生结合成为三酶体。三酶体的结合中甲硫丁氨酸与ATP起到有效的结合作用,通过这三种酶共同所结合而成的复合酶才能够使甲基转移的活性得到有效发挥,由此使酶的稳定得到有效保证(如图1)。固醇激素的周期性高低在正常生理调节下,结果是激素靶的干细胞转动于分裂与分化之间,但若固醇激素消失,则MT-SAHH双酶体也会分离,,MT成单时则变得很不稳定,会受到蛋白酶的立即分解,从而转变为核酸分解酶,由此而导致细胞受到伤害而凋亡,核酸分解酶本身也有可能是参与细胞凋亡的因素。总之,正常细胞的分裂、分化和凋亡完全操控于外来的生长素。

2.2 甲基转移复合酶与肿瘤 癌细胞自行产生一特异癌蛋白质与MAT和SAHH结合时发生癌细胞甲基转移复合酶的异常,其结果会导致复合酶活性特别强,并非常未定,由此癌细胞的调节分化功能则丢失。细胞若想发生分解则必须具有缺钾基核酸的合成,使与分化有关的基因能够得以表达。特异癌蛋白质与MAT和SAHH发生结合以后会导致酶的动力性质发生改变。所有可以让异常甲基转移复合酶恢复正常酶的动力性质的化学物质均属于很好的分化诱导剂。有效调节复合酶活性和稳定性是特异性癌蛋白所存在的主要功能。研究发现,异癌蛋白质的功能通过分化诱导剂抵消中采用MAT的竞争性抑制剂具有重要作用,因此MAT的竞争性抑制剂也叫分化帮助剂。很显然,SAHH的竞争性抑制剂也具有同样的功效。虽然甲基转移酶抑制剂其本身并不属于很好的分化诱导剂,但通过这些抑制剂的帮助,能够对维甲酸的诱导分化起到很强的促进作用。相比两种单独用药,采用这种促进作用效果更高,是一种协同作用。

2.3 DNA甲基转移酶抑制剂 已发现的DNMT有以下5种:DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L,其中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b这3种与NA甲基化存在着密切联系。DNMT1主要功效是对现存于体内的DNA甲基化模式进行维持,即在新合成的螺旋蛋白上复制母体的DNA甲基化模式,而DNMT3a和DNMT3b则可能是胚胎的早期发育过程中建立起DNA甲基化的模式。虽然目前对于这些酶的生物机制仍然不是完全清楚,但是这些酶在大部分的肿瘤细胞中均存在着异常过度表达。因此,通过对DNA甲基转移酶活性的抑制,通过对DNA的高度甲基化的阻断来将肿瘤细胞进行抑制或杀死,这一思路,在科研工作者中已经收到越来越多的重视,在药物化学研究中对于DNA甲基转移酶抑制剂的研究已成为目前的一个研究热点。目前,较多的DNMT抑制剂正在研究开发,其化学结构主要分为核苷及非核苷两大类。核苷类似物主要主要包含阿扎胞苷的脱氧核糖类似物和胞嘧啶核苷衍生物。在DNA复制过程中核苷类DNMT抑制剂可以掺入DNA,然后受到DNA甲基转移酶识别,通过与DNMT半胱氨酸残基上的巯基共价结合由此而达到使酶失活的目的。因核苷类DNMT抑制剂存在着固有的细胞毒作用,而非共价结合的非核苷类DNMT抑制剂具有较高的特异性,能够对DNMT的活性部位进行直接阻断,由此使核苷类DNMT抑制剂与酶二者之间的共价结合所引起的的毒副作用得到有效避免。因此,目前非核苷类DNMT抑制剂的开发是人们研究的重点。

3 缺氧诱导因子

肿瘤组织大部分区域氧浓度由于受到新生血管不规则和肿瘤组织生长迅速等因素的影响,相比正常组织氧浓度而言更为低,即处于缺氧状态。缺氧是包括肿瘤在内的许多疾病的重要特征,与肿瘤迁移、良性肿瘤向恶性肿瘤进展、肿瘤耐受化疗和放疗等有着密切联系,造成患者治疗难度进一步增加,预后效果差。近年来,通过对肿瘤细胞的缺氧环境有效的利用,有选择性的进行杀灭和抑制其生长,是治疗的新思路。

缺氧诱导因子(HIF),在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达,为缺氧应答的全局性调控因子。HIF有3种亚型,分别是HIF-1、HIF-2及HIF-3,且HIF-1、HIF-2和HIF-3含有相同的HIF-1β亚基,是均具有碱性螺旋-环-螺旋。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF的功能亚基,具有生物活性,均含有独特的氧依赖降解区(ODDD),是惟一可接受氧浓度变化调控的亚单位,决定着HIF的活性。

3.1 HIF-1与肿瘤 HIF-1是真核细胞在缺氧条件下进行代谢调控的关键因子,控制众多基因的表达,影响氧的转运、糖摄取、糖酵解和血管生成,促进肿瘤细胞在缺氧条件下生长、迁移等。HIF-1还可以通过激活B细胞慢性淋巴性白细胞/淋巴瘤家族成员如BCL 2等的转录或增加p53基因产物的稳定性,最终诱导细胞凋亡[10]。下调HIF-1水平可以作为肿瘤治疗手段。由于细胞内对HIF-1的调控主要通过其α亚基进行,因此HIF-1α抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。

3.2 HIF-1α抑制剂 近年来作用于HIF-1通路不同位点上的抑制剂大部分已经被发现。这些抑制剂具有的共同点是能够使细胞内HIF-1α水平得到降低,对HIF-1所调控的基因的表达进行有效抑制,如VEGF(血管内皮生长因子),在动物模型中可以阻碍肿瘤细胞的生长。在抗肿瘤治疗中采用肿瘤缺氧的微环境,由于其容易产生放化疗耐受性,因此治疗效果较差。而根据二者之间存在的氧浓度差异,有可能有较好选择性的药物能够得到开发[10]。但是,HIF-1的研究目前仍然处于起始阶段,由于其能够对肿瘤发生、侵袭、存活、耐药性等方面起到有效的作用,因此HIF-1有希望可以在抗肿瘤化学治疗中成为新一代的药物靶点。

4 基质金属蛋白酶

4.1 基质金属蛋白酶与肿瘤 癌细胞通过局部肿瘤生长并转移到体内的不同组织器官而损害人体。肿瘤转移的过程从破坏基底膜开始,癌细胞穿越基底膜和细胞外基质(ECM)的间质进入体循环;穿透其他组织的血管壁内皮细胞,并再次侵入基底膜,增生为新的肿瘤;同时补充生成新血管以维持其进一步增殖。组织间隙的基质含有许多蛋白质:胶原蛋白、蛋白多糖、明胶、层粘连蛋白和纤维结合素等。涉及降解作用的酶有丝氨酸蛋白酶、氨基丁二酰基蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和基质金属酶(MMP)。

基质金属酶(MMP),是一类能水解细胞外基质的蛋白裂解酶,细胞外基质中各种蛋白成分几乎都能够受到其降解,使肿瘤细胞侵袭的组织学屏障受到破坏,在肿瘤侵袭转移中具有至关重要的作用。

在癌症的生物学行为中,MMPs具有关键性作用。其造成癌细胞发生增长及扩散主要可分为下面3个过程:①发病:MMPs使健康组织的基质结构发生分解,从而使肿瘤发生增生。②转移:MMPs能够造成组织结构松弛,从而更利于癌细胞转移,同时组织的自我分解液使MMPs释放得到进一步促进,从而进一步导致肿瘤增生的发生;③血管生成:MMPs在胞外基质降解的同时能够有效的帮助新血管生长,为其提供必需的空间。

4.2 基质金属蛋白酶抑制剂 MMPs抑制剂主要包含天然和人工合成两大类;天然抑制剂有金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP) 和α-巨球蛋白(α-macroglobulin) 。其中前者研究较多。而人工合成抑制剂由于其具有可批量生产,同时能够对肿瘤侵袭和转移进行有效抑制的优点,目前在抗癌药物的研究中已经成为一个新热点。最早合成并应用于临床试验的MMPs 抑制剂是由国生物技术公司开发的Batimastat (BB-94),其分子量为474,是一种异羟肟酸衍生物,其与作用底物肽链具有相似结构,能够对多种MMPs 活性进行显著抑制。BB-94不仅可以对转移灶的克隆形成进行有效抑制,同时对于原位实体瘤的生成也能够有效限制,这一作用与该化合物抑制肿瘤细胞利用金属蛋白酶进行侵袭性生长和抑制肿瘤的血管生成有关。MMPs抑制剂正被开发为一种新型的抗肿瘤血管生成剂,如英国生物技术公司开发的Batimastat(BB-94)以及Entremed 公司的Endostatin、angiostatin均已经受到公众注意,预计MMPs 抑制剂与多种标准的癌症疗法结合使用将比仅使用单一制剂更为有效。

5 多靶点药物

随着蛋白质组学(proteomics)和基因组学(genomics)等学科的发展,人们对于药物在体内作用机制的认识已逐渐从细胞水平深入到分子水平。许多选择性作用于特殊靶点的药物也不断被发现。但对于某些复杂疾病如癌症、高血压等,单一靶点的药物通常很难达到预期治疗效果甚至会出现不良反应,而将几种不同单一靶点药物联用或选择使用作用于多个分子靶标的"多靶点"药物治疗复杂疾病时则会有较佳疗效。

多靶点药物的研究尤其适用于肿瘤治疗。肿瘤的发生发展是由多基因参与的多步骤、多阶段、体内外因素相互作用的复杂过程,且多数肿瘤有4~7个独立的突变位点,因此需要多靶点治疗来确保药物抗肿瘤作用的有效性和持久性。

6 结语

端粒酶活性是恶性肿瘤的一种标志,也是一个有用的靶点,以端粒酶为靶点的抗肿瘤治疗主要有四种;癌细胞异癌蛋白质与甲基复合酶结合,使复合酶变成非常稳定、活性特别强,能够使异常甲基转移复合酶恢复正常酶的动力性质的化学物质都可以很好的诱导癌细胞分化;缺氧诱导因子抑制剂可以降低细胞内HIF-1α水平,抑制HIF-1所调控的基因的表达,如VEGF(血管内皮生长因子),从而阻碍肿瘤细胞的生长;基质金属酶能降解细胞外基质中各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障,在肿瘤侵袭转移中起关键作用,另外多靶点药物的研究尤其适用于肿瘤治疗,能确保药物抗肿瘤作用的有效性和持久性。

全球抗肿瘤靶向小分子化学药物是进入新世纪后上市的品种,其作用机制、多靶点的扩展和安全性仍在临床探索之中。相信随着对各种重大疾病的深入认识,随着医药科学的不断发展,以后会有越来越多的靶点被发现,加速靶向药物的发展,为肿瘤的治疗提供新的途径,抗肿瘤药物的新靶点研究前景将变得更加宽广,开发出效果更好的抗肿瘤新药,使人类征服癌症不再遥不可及,不再是天方夜谭。

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