期刊文献作为科研成果记录的载体，能否客观真实地反映其学术水平一直备受广大科研工作人员与读者的关注。对照设计作为科研设计中的基础环节之一，其运用和表述正确与否将会影响整个研究的科学性、严谨性及性。在以往医学和公共卫生类期刊文献中，研究者大多将研究重点放在统计学方法运用问题上，关于对照设计问题的探究欠深入。目前国内尚未见专门针对公共卫生类期刊文献中对照设计所存在问题进行系统研讨和总结的文章。有鉴于此，本研究从我国公共卫生类中文核心及以上期刊中采用简单随机抽样法抽取了6本期刊，其中1本期刊为medline收录，其余5本均为核心期刊。收集并查阅这6本期刊于2014年刊发的所有文献，将其中涉及对照设计的观察性研究分为病例对照和队列研究，总结其中有关对照设计的常见问题，并提出改善建议，以期引起科研工作者对此问题的关注与重视，为今后对照设计的规范运用提供参考。
1病例对照研究中常见对照设计问题
病例对照研究中的对照是指研究中未患所研究疾病且和病例具有可比性的一组个体，对照的选择是病例对照研究成功的关键。根据研究类型，对照可与病例进行匹配或不匹配设计，其中匹配设计又包括频数匹配和个体匹配。无论是以上何种设计，对照的选择均应注意其代表性，及其和病例的可比性等。目前所调查的病例对照研究文献中存在如下常见对照设计问题：
（1）对照组代表性问题。①对照组代表性不足。如某文献采用病例对照研究方法评价IL-6174G/C基因多态性与胃肿瘤易感性的关系，病例组来自2009年5月-2012年6月新发胃癌患者，对照组来自本院非肿瘤、非消化道系统疾病人员。由于该文献的对照组来源于病例所在医院，因而引入了入院率偏倚的误差。更为严谨的做法应是从多个不同医院、不同科室和不同病种的患者中选取对照，以减少这一选择性偏倚，提高对照组的代表性。②对照组代表性情况未知。如某文献采用病例对照研究方法探究VD缺乏与内分泌疾病的关系，病例组为随机选择的2011年12月-2012年12月在天津市某医院内分泌科门诊及住院患者，对照组为同时期收集的健康者。该文献仅交代了病例组是通过随机抽样获得，未明确对照组是否也通过随机抽样获得，因此，对照组样本对于其总体的代表性如何未知。为了保障对照组的代表性，应尽量采用随机抽样获得，并在文献中提供具体的抽样方法内容。
（2）对照组可比性问题。①对照组与病例组的可比性不足。如某文献采用病例对照研究方法探究CD36基因多态性与急性冠状综合征的关联性，病例组来源于2007-2012年急性冠状综合征患者，对照组来自2007-2010年健康人群。该文献病例组和对照组来源的年份不统一，对照所属类型为非同期对照，因而可能引入时间偏倚的误差，导致其可比性不足。相对于非同期对照设计而言，同期对照设计可避免产生时间偏倚，其可比性相对较高。②对照组与病例组的可比性情况未知或描述较为笼统。如某文献分析伴有和不伴有2型糖尿病患者的心电图变化情况，病例组为该院2012年1月-2013年5月确证的2型糖尿病患者，对照组为该院2013年1月-2013年5月行健康体检非糖尿病患者。该文献缺少对2组性别、年龄等重要混杂因素的均衡性检验，不能保障除研究因素以外，对照组与病例组的其他因素是否无统计学差异，因而无法判断其可比性好坏，建议补充2组均衡性检验的结果。又如某文献探究急性白血病患者血清中凝血四项及D-二聚体与血液高凝状态的关系，病例组为本院急性白血病患者，对照组为健康体检。该文献仅描述“疾病组和对照组一般资料比较无统计学意义（P＞0.05）”，交代笼统，应报告具体的一般资料指标名称及其相应的统计学结果。
（3）对照组纳入排除标准问题。对照必须从产生病例的人群中获得，且要求必须明确排除患有所研究的疾病以及与研究因素或研究疾病有关的其他疾病。该问题主要表现为：①未交代对照组的纳入排除标准。如某文献探究支气管哮喘患者咽喉部菌群特征及变化规律，病例组为本院收治的支气管哮喘患者，对照组为同一时间段本院健康体检人群。该文献的对照为本院健康体检者，但未明确其纳入排除标准，因此，可能混入某些患有与研究因素或研究疾病有关疾病的患者。②对照组纳入排除标准交代不完整，如某文献探讨角蛋白8在溃疡性结肠炎患者肠黏膜的表达及与疾病严重程度的关系，病例组为本院门诊及住院经结肠镜确诊为溃疡性结肠炎的患者，对照组为健康体检者或结肠镜检查正常者，并排除其他疾患者。该文献虽然交代了对照组的纳入标准，但是对于其排除标准交代含糊，仅说明“排除其他疾患者”，未列出具体的的疾患类型，因而无法判断对照组是否有效地排除与研究因素或研究疾病有关的其他疾病。
（4）对照组样本量不足。如某文献探究D-二聚体检测在下肢静脉血栓诊断中的意义，选用162例下肢静脉血栓病例和38例健康对照。该文献的对照样本量远少于病例组，可能导致检验效能不足。一般病例组和对照组的比例为1∶1～1∶4，比例小于1∶1时，检验效能不足；超过1∶4时，有效信息增加较少，而统计分析的难度却增加很多。
（5）匹配问题。①匹配不足：匹配变量过少，无法保障病例组和对照组在某些重要方面的可比性。如某文献探讨低于8月龄婴儿麻疹传播的影响因素，病例组为全市2009-2013年发病并确诊的麻疹病例，对照组采用1∶2配对，在每1名选定病例现住村（社区）选择2名年龄组匹配作为对照。该文献仅按年龄匹配作为对照，但是除年龄外，性别往往也是重要的混杂因素之一，由于该文献未控制对照组与病例组关于性别的可比性，因此，可能引入性别这一混杂因素的干扰，增加数据分析的难度，影响研究结果的性；②匹配过度：匹配变量必须是已知的混杂因素，它既与研究疾病有关，又与暴露因素有关。但是，即使是混杂因素也不一定要匹配，因为一旦匹配，不仅不能分析该因素与疾病的关系，而且也不能充分分析该因素与其他因素的交互作用。这种把不必要的因素列入匹配称为匹配过度。如某文献探讨引起糖尿病足患者多重耐药菌感染的相关因素，病例组为该院就诊的多重耐药菌感染的糖尿病足患者，对照组为同期未感染的糖尿病足患者，与病例组进行1∶1配对，匹配条件包括年龄、性别、BMI、糖化血红蛋白、糖尿病病程和血压等。该文献匹配变量中糖化血红蛋白、糖尿病病程等只与糖尿病足有关，与耐药菌感染无关，且匹配因素过多将增加寻找对照组个体的难度，并使研究效率可能降低；另外，BMI等因素一旦匹配则无法分析该因素与糖尿病足的关系，也无法充分分析该因素与其他因素的交互作用，从而大大降低了数据的有效利用率。一般来说，除年龄、性别作为匹配变量外，对于其他因素是否列入匹配，应持谨慎态度。
（6）对照设计无法回答研究问题。如某文献探究手足口病患儿红细胞天然免疫黏附功能的变化及临床意义，病例组为手足口病死亡组和病危组的患者，对照组为手足口病情较轻的普通患者，采集其入院后6小时内血样进行红细胞天然免疫黏附功能检测，结果：病例组较对照组该功能降低，结论：红细胞天然免疫黏附功能对手足口病的预后判断具有参考价值。该文献的对照设计只能回答红细胞天然免疫粘附功能在不同程度手足口病患者中差异情况的问题，而无法回答其对于手足口病预后判断参考价值的问题，若要回答后者问题，应选择手足口病预后患者作为对照。
2队列研究中常见对照设计问题
在队列研究中，对照指的是研究中未暴露于该研究因素的人群。根据对照来源不同，可将对照分为内对照、外对照、总人口对照和多重对照4种类型，选取时应注意对照组与暴露组间的可比性[6]。调查的队列研究文献中对照设计的常见问题，如对照组的代表性、纳入排除标准和样本含量等问题，与病例对照研究较为相似，此处不再赘述。（1）对照组的可比性问题。①对照组与暴露组的可比性未交代或交代不清；②对照组与暴露组的可比性差，如某文献探讨GSTO1基因多态性与饮水型地方性砷中毒易感性的关系，暴露组为新疆砷中毒病区慢性砷中毒患者，对照组为病区内对照和非病区外对照的健康正常人群，3组在性别构成上无明显差异，但在年龄和饮水年限上均有明显差异。该文献对照组在年龄和饮水年限上与暴露组不具有可比性，而对于饮水型地方性砷中毒这一疾病而言，年龄和饮水年限无疑是其重要的混杂因素，因而该文献由于对照组可比性的失控，引入了混杂偏倚的误差。一般对照组除了未暴露于所研究因素外，其他各种因素或人群特征（如年龄、性别、职业等）的构成都应尽可能与暴露组一致或相近，否则可能产生混杂偏倚。
（2）对照类型不明确。如某文献研究低剂量长期天然放射性高本底辐射地区人群的周围血COXⅡ基因表达水平，暴露组为高本底辐射地区的居民，对照组为某镇对照地区的居民。该文献的暴露组来源于高本底辐射地区，对照组来源于某镇对照地区，然而这2个地区是独立分开的关系，还是包含的关系，文献中未予以说明。由于这2个地区的关系意味着对照的所属类型，即独立分开关系意味外对照，包含关系意味内对照，因此对照来源的明确性对于对照类型的正确解读至关重要。3小结
在病例对照和队列研究中，对照设计至关重要，该类研究中对照设计应注意遵循以下几点规范建议：
（1）对照应满足代表性原则。对照组样本应能够较好地代表其相应的总体人群，否则可能产生选择偏倚，影响结果的性。以健康人群为对象时，建议通过随机抽样方法选取对照以确保其代表性；以医院病人为对象时，建议从多个不同医院、不同科室和不同病种的患者中选取对照，以减少选择偏倚，提高其代表性。
（2）对照应满足可比性原则。即对照组除了研究因素之外，其他可能起混杂作用的非研究因素或人群特征应与病例组/暴露组保持一致。通常两组在年龄和性别的分布应一致或接近，即其构成无统计学差异[。值得一提的是，某些文章所谓的可比性原则，亦包括对照组和病例组/暴露组信息收集或测量的方式方法应齐同。
（3）对照组样本量应适当。对于病例对照研究，一般病例组和对照组的比例为1∶1～1∶4；对于队列研究，通常采用对照组与暴露组样本量相等的做法。
（4）对照组纳入排除标准应描述完整。明确对照组的纳入和排除标准，其目的在于确定其来源，确保其代表性和可比性。
（5）匹配应适当。病例对照研究中对照的选择可·2303·以采用匹配的方法，匹配可以控制混杂因素，提高统计效率，使用时应注意遵循匹配适当的原则，避免匹配不足和匹配过头现象。
（6）对照设计应能够回答研究问题，即从研究目的出发设计对照。
（7）对照类型应指明。对于队列研究，对照类型与对照人群的来源相关，建议指明对照类型，以明确与暴露组对比的标准。
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